苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的有效性及安全性研究

秦建华，吴蔚桦，刘 建

·短篇论著·

苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的有效性及安全性研究

秦建华，吴蔚桦，刘 建

目的 探讨苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的有效性及安全性。方法 选择2012年8月—2014年10月泸州医学院附属医院收治的糖尿病肾病伴高血压患者118例，按照随机数字表法分为依那普利组(n=35)、苯磺酸氨氯地平组(n=39)及联合治疗组(n=44)。3组患者入组前均停用降压药物2周，常规给予胰岛素、二甲双胍等药物治疗。依那普利组给予依那普利片治疗，苯磺酸氨氯地平组给予苯磺酸氨氯地平片治疗，联合治疗组给予依那普利片联合苯磺酸氨氯地平片治疗，3组患者均治疗4周。观察3组患者治疗前和治疗4周后血压、血糖、肾功能指标变化及治疗期间不良反应发生情况，血压包括24 h收缩压(24 h SBP)、24 h舒张压(24 h DBP)及24 h平均动脉压(24 h MAP)，血糖包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)，肾功能指标包括尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及24 h尿蛋白定量(24 h UPr)。结果 治疗前3组患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后联合治疗组患者24 h SBP、DBP及MAP均低于苯磺酸氨氯地平组和依那普利组(P<0.05)。3组患者治疗前24 h UPr和Scr及治疗前后BUN比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后联合治疗组患者24 h UPr和Scr低于苯磺酸氨氯地平组和依那普利组(P<0.05)。3组患者治疗前后FBG、2 h PBG及HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗期间依那普利组患者不良反应发生率为11.4%，苯磺酸氨氯地平组为10.3%，联合治疗组为13.6%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的降压、降血糖及肾脏保护效果优于二者单用，且未增加不良反应。

糖尿病肾病；高血压；苯磺酸氨氯地平；依那普利；治疗结果

世界卫生组织(WHO)统计显示，糖尿病肾病患者发生高血压的概率高于其他人群，其发生率为25%～45%，约是非糖尿病肾病患者的2倍[1]。高血压和糖尿病均会对肾脏造成不同程度损害，当糖尿病伴发高血压时，高血压和糖尿病同时作用于肾脏，造成肾血流动力学异常，从而加快糖尿病肾病的发生与发展，如不及时进行针对性治疗，患者肾功能损害呈进行性发展，导致尿毒症而诱发死亡[2]。本研究分析了苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的有效性及安全性，旨在为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》中糖尿病肾病的诊断标准[3]，符合“中国高血压防治指南(2010年版)”中高血压的诊断标准[4]；(2)入组前2周未使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及钙离子拮抗剂类药物；(3)血肌酐(Scr)40～120 μmol/L，尿素氮(BUN)3.2～7.1 mmol/L；(4)糖尿病肾病分期为早、中期[5]。排除标准：(1)高钾血症、原发性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、糖尿病酮症酸中毒及尿路梗阻者；(2)心、肝功能异常者；(3)肝脏及其他内分泌疾病者；(4)合并感染或恶性肿瘤者。

1.2 一般资料 选择2012年8月—2014年10月泸州医学院附属医院收治的糖尿病肾病伴高血压患者118例，按照随机数字表法分为依那普利组(n=35)、苯磺酸氨氯地平组(n=39)及联合治疗组(n=44)。依那普利组中男21例，女14例；年龄45～75岁，平均年龄(56.9±6.7)岁；病程3～12年，平均病程(7.3±1.4)年。苯磺酸氨氯地平组中男23例，女16例；年龄46～74岁，平均年龄(57.1±6.4)岁；病程3～11年，平均病程(7.2±1.6)年。联合治疗组中男26例，女18例；年龄46～78岁，平均年龄(57.3±7.2)岁；病程3～13年，平均病程(7.5±1.8)年。3组患者性别(χ2=0.347)、年龄(F=0.139)及病程(F=0.182)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。

1.3 方法 3组患者入组前均停用降压药物2周，常规给予胰岛素、二甲双胍等药物治疗。依那普利组给予依那普利片(上海现代制药股份有限公司生产)治疗，10 mg/d；苯磺酸氨氯地平组给予苯磺酸氨氯地平片(山东方明药业股份有限公司生产)治疗，5 mg/d；联合治疗组给予依那普利片联合苯磺酸氨氯地平片治疗，用法同上。3组患者均治疗4周，治疗期间每天测量血压2次。

1.4 观察指标 观察3组患者治疗前和治疗4周后血压、血糖、肾功能指标变化及治疗期间不良反应发生情况，血压包括24 h收缩压(24 h SBP)、24 h舒张压(24 h DBP)及24 h平均动脉压(24 h MAP)，于治疗前1 d及治疗结束当天进行血压监测；肾功能指标包括BUN、Scr及24 h尿蛋白定量(24 h UPr)，于治疗前1 d及治疗结束当天清晨抽取静脉血5 ml，采用日立7170A型全自动生化分析仪测定BUN、Scr水平。采用日立7170A型全自动生化分析仪测定血糖，指标包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后血压比较 治疗前3组患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中联合治疗组患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP均低于苯磺酸氨氯地平组和依那普利组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 3组患者治疗前后肾功能指标比较 3组患者治疗前24 h UPr和Scr及治疗前后BUN比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组患者24 h UPr和Scr比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中联合治疗组患者24 h UPr和Scr低于苯磺酸氨氯地平组和依那普利组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 3组患者治疗前后血糖比较 3组患者治疗前后FBG、2 h PBG及HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

Table 3 Comparison of glycemic indicators among three groups before and after treatment

组别例数FBG(mmol/L)治疗前 治疗后2hPBG(mmol/L)治疗前 治疗后HbA1c(%)治疗前 治疗后依那普利组357 6±0 97 3±0 88 9±2 38 7±2 66 5±0 76 6±0 5苯磺酸氨氯地平组397 7±0 87 6±0 78 8±2 68 6±2 36 4±0 66 3±0 7联合治疗组447 8±0 87 6±0 98 8±2 48 7±2 46 3±0 86 4±0 6F值1 1200 6500 2990 2450 5430 952P值0 2890 4200 5840 6210 4610 329

注：FBG=空腹血糖，2 h PBG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白

表1 3组患者治疗前后血压比较

注：与联合治疗组比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05；24 h SBP=24 h收缩压，24 h DBP=24 h舒张压，24 h MAP=24 h平均动脉压；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 3组患者治疗前后肾功能指标比较

注：与联合治疗组比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05。24 h UPr=24 h尿蛋白定量，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮

2.4 不良反应 治疗期间联合治疗组患者出现3例头晕、1例面部潮红、2例恶心，不良反应发生率为13.6%；依那普利组患者出现2例头晕、1例上腹不适、1例心悸，不良反应发生率为11.4%；苯磺酸氨氯地平组患者出现2例面部潮红、2例恶心，不良反应发生率为10.3%。3组患者出现的不良反应未给予特殊处理，均自行缓解，未影响治疗；3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.352，P>0.05)。

3 讨论

糖尿病与高血压均会导致肾脏病变及心血管疾病的发生与发展，糖尿病患者血糖长期控制不佳会造成肾功能损害，进一步引起高血压。对于初发糖尿病患者而言，若同时伴有高血压则视为肾脏疾病发生的一个重要危险因素。临床研究显示，大约35%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病，且随糖尿病病程延长呈进行性发展，约70%的糖尿病肾病患者会在15～20年内发展成终末期肾病[6]。而高血压则是糖尿病肾病发展过程中的一个关键因素，若MAP降低20 mm Hg或血压<130/80 mm Hg，则会延缓患者终末期肾病的发生[7]。因此，对于糖尿病肾病伴高血压患者必须积极控制血压，同时做好肾功能保护措施，从而改善患者预后。

大量研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)异常激活在糖尿病肾病伴高血压患者疾病发展中具有重要作用。处于糖尿病状态时，RAAS被异常激活是糖尿病肾病的重要诱发因素，并加快了糖尿病肾病的病情进展[8]。RAAS由血管紧张素Ⅰ(angiotensin，ATⅠ)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin，ATⅡ)、血管紧张素原、肾素、血管紧张素受体及血管紧张素转换酶构成，其中ATⅡ是RAAS的主要作用分子，是肾素-血管紧张素系统的重要活性物质。血清转化生长因子β1是机体较重要的促纤维化因子，其中肾脏主要以血清转化生长因子-β1(TGF-β1)为主。临床研究显示，糖尿病神经病变患者由于血流动力学改变、合并高血压等因素，导致血清TGF-β1水平明显升高[9]。ATⅡ在RAAS中具有重要作用，在肾间质纤维化过程中，肾素-血管紧张素系统被激活，其中ATⅡ水平升高造成TGF-β1合成与分泌增加[10]。因此，在ATⅡ及TGF-β1共同作用下糖尿病肾病患者肾功能损害逐渐加重。

ACEI是治疗高血压的常用药，具有保护血管内皮细胞、清除氧自由基等作用。其中依那普利为ACEI类药物，临床研究显示，依那普利能够抑制ATⅡ合成，改善滤过膜电荷分布，减少血浆大分子滤出、尿蛋白排泄及蛋白尿，从而降低肾小球囊内压、减轻肾小球间质损伤[11]。目前，依那普利已广泛用于糖尿病肾病早中期治疗。苯磺酸氨氯地平属于钙离子拮抗剂类药物，具有保护肾脏及降低血压的作用，可选择性抑制电压依赖通道中L型慢道中钙离子内流、降低肾小球入球小动脉壁收缩力、明显增加肾小球滤过率，从而发挥肾功能保护作用；同时，苯磺酸氨氯地平还可以对系膜细胞中巨分子聚集进行调节，改善线粒体钙负荷，从而发挥延缓肾小球硬化及减轻肾小球损害的作用[12]。苯磺酸氨氯地平还能扩张血管、增加肾血流量、减少钠潴留，从而改善糖尿病肾病患者尿蛋白排出及肾脏血流动力学[13]。

本研究结果显示，苯磺酸氨氯地平、依那普利均可以有效降低糖尿病肾病伴高血压患者血压及减轻肾脏损害，二者联用时降压效果及肾脏保护作用更佳，且并未增加不良反应发生率。表明苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压患者时可充分发挥协同作用，通过不同作用机制达到降压及减轻肾脏损害的目的。在随后的研究中，应积极开展大样本多中心研究，并延长治疗及随访观察时间，探讨长期维持治疗的安全性及有效性。

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(本文编辑：谢武英)

Effectiveness and Safety of Amlodipine Besylate Combined with Enalapril on Diabetic Nephropathy Complicated with Hypertension

QINJian-hua，WUWei-Hua，LIUJian.DepartmentofNephrology，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou646000，China

Objective To investigate effectiveness and safety of amlodipine besylate combined with enalapril on diabetic nephropathy complicated with hypertension.Methods From August 2012 to October 2014 in the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，a total of 118 diabetic nephropathy patients complicated with hypertension were divided into groups A(n=35)，B(n=39)and C(n=44)according to random number table.Patients of the three groups deactivate antihypertensive drugs before enrolling the study，and were given insulin and metformin to control blood glucose.Patients of A group were given enalapril，patients of B group were given amlodipine besylate，and patients of C group were given amlodipine besylate combined with enalapril，all of the three groups treated for 4 weeks.Blood pressure(including 24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP)，glycemic indicators(FBG，2 h PBG，HbA1c)before and after treatment，incidence of adverse reactions during treatment were compared among the three groups，renal function index(including BUN，Scr，24-hour urine protein quantitative).Results No statistically significant differences of 24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP，BUN，Scr，24-hour urine protein quantitative，FBG，2 h PBG or HbA1cwas found among the three groups(P>0.05)；after treatment，24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP，Scr and 24-hour urine protein quantitative of C group were statistically significantly lower than those of groups A and B，while no statistically significant differences of BUN，FBG，2 h PBG or HbA1cwas found among the three groups(P>0.05).The incidence of adverse reactions of A group was 11.4%，that of B group was 10.3%，of C group was 10.3%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Amlodipine besylate combined with enalapril has better antihypertensive effect，hypoglycemic effect and renal protection effect than independent use of amlodipine besylate or enalapril in treating diabetic nephropathy complicated with hypertension，without increasing the incidence of adverse reactions.

Diabetic nephropathy；Hypertension；Amlodipine besylate；Enalaprilat；Treatment outcome

646000 四川省泸州市，泸州医学院附属医院肾内科

秦建华，吴蔚桦，刘建.苯磺酸氨氯地平联合依那普利治疗糖尿病肾病伴高血压的有效性及安全性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(6)：58-61.[www.syxnf.net]

R 587.24 R 544.1

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.018

2015-03-05；

2015-06-13)

Qin JH，Wu WH，Liu J.Effectiveness and safety of amlodipine besylate combined with enalapril on diabetic nephropathy complicated with hypertension[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：58-61.