缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积的关系研究

弓 弦

·论著·

缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积的关系研究

弓 弦

目的 探讨缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积(MPV)的关系。方法 选取2012年3月—2014年3月在南昌市第三医院接受治疗的缺血性脑卒中患者146例，根据服药前后血小板聚集率变化分为氯吡格雷敏感组113例和氯吡格雷抵抗组33例。自行设计《脑卒中患者信息收集表》，内容包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病史、高血压病史、短暂性脑缺血发作(TIA)发生情况、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板计数(PLT)、MPV、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)等。采用多因素Logistic回归分析和受试者工作特征曲线(ROC曲线)确定MPV与氯吡格雷抵抗的相关性。结果 氯吡格雷抵抗组患者饮酒史、糖尿病病史阳性率及TIA发生率、总胆固醇(TC)高于氯吡格雷敏感组，MPV大于氯吡格雷敏感组，PCT小于氯吡格雷敏感组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，有饮酒史〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕、有TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕、高水平TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕及MPV增大〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕是氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P<0.05)。MPV预测氯吡格雷抵抗的ROC曲线显示，曲线下面积(AUC)为0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕；当MPV=9.394 fl时，MPV预测氯吡格雷抵抗的灵敏度和特异度最佳，分别为84.96%和78.79%。结论 MPV对缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的预测价值较高，当MPV>9.394 fl时患者发生氯吡格雷抵抗的危险性升高。

脑缺血；血小板平均体积；氯吡格雷

脑卒中是由脑血管破裂出血或血栓形成引起脑部出血性或缺血性损伤而导致的一系列症状，是中老年人群高发的一种脑血管疾病[1]。随着社会的发展，人们生活水平逐渐提高，脑卒中发病率亦呈不断升高趋势，已成为一种严重威胁人类健康的慢性脑血管疾病。脑卒中可分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中[2]。近年来，研究发现脑卒中患者血小板平均体积(MPV)呈增高趋势，MPV可以反映血小板活性，对脑卒中的病情、治疗效果及预后均具有指示意义[3-4]。目前，氯吡格雷仍是临床上治疗脑卒中的一线药物，其主要作用机制如下：在机体内，氯吡格雷可与血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体迅速结合，抑制纤维蛋白原与糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合，进而抑制血小板聚集、增加脑部血液供应、缓解脑部缺血症状[5-6]。由于个体差异部分脑卒中患者出现氯吡格雷抵抗，表现为对该药物反应差或无反应，而血小板聚集率可在一定程度上反映氯吡格雷的治疗效果[7]。目前，临床上主要通过血常规检查早期预测氯吡格雷抵抗的发生，以指导临床用药。为了探寻氯吡格雷对缺血性脑卒中治疗效果的较佳预测指标，本研究分析了缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与MPV的关系，旨在为缺血性脑卒中的临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年3月—2014年3月在南昌市第三医院接受治疗的缺血性脑卒中患者146例，其中男95例(65.1%)，女51例(34.9%)；平均年龄(58.2±11.0)岁。入选标准：入选本研究前15 d内未服用氯吡格雷，经ADP(20 μmol/L)检测氯吡格雷血药浓度已达到稳态的血小板聚集率。排除标准：(1)伴发恶性肿瘤、重度感染、重要脏器功能不全、自身免疫性疾病、血液系统疾病者；(2)入选本研究前使用抗凝药物者；(3)出血性脑卒中者。

1.2 观察指标 自行设计《脑卒中患者信息收集表》，内容包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病史、高血压病史、短暂性脑缺血发作(TIA)发生情况、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板计数(PLT)、MPV、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)等。

1.3 氯吡格雷敏感性评估[7]服用氯吡格雷14 d后，测量ADP作为激动剂的血小板聚集率下降幅度。氯吡格雷给药后血小板聚集率较基线下降幅度≤10%为氯吡格雷抵抗，血小板聚集率较基线下降幅度>10%为氯吡格雷敏感。将患者按照服药前后血小板聚集率变化分为氯吡格雷抵抗组33例和氯吡格雷敏感组113例。

2 结果

2.1 两组患者观察指标比较 氯吡格雷抵抗组患者饮酒史、糖尿病病史阳性率及TIA发生率、总胆固醇(TC)高于氯吡格雷敏感组，MPV大于氯吡格雷敏感组，PCT小于氯吡格雷敏感组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者年龄、性别、吸烟史和高血压病史及高血压病史阳性率、FBG、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、PLT、PDW比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者观察指标比较

注：TIA=短暂性脑缺血发作，FBG=空腹血糖，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，PLT=血小板计数，MPV=血小板平均体积，PCT=血小板压积，PDW=血小板分布宽度；a为χ2值

2.2 两组患者MPV及其预测氯吡格雷抵抗的ROC曲线 两组患者MPV的箱式图见图1，MPV预测氯吡格雷抵抗的ROC曲线显示，曲线下面积(AUC)为0.853〔95%CI(0.756，0.950),P<0.001〕。当MPV=9.394 fl时，MPV预测氯吡格雷抵抗的灵敏度和特异度最佳，分别为84.96%和78.79%，见图2。

图1 两组患者MPV比较的箱式图

图2 MPV预测氯吡格雷抵抗的ROC曲线

2.3 多因素Logistic回归分析 将MPV≤9.394 fl界定为MPV缩小，MPV>9.394 fl界定为MPV增大；TC以中位数为界分为高水平TC(>4.92 mmol/L)和低水平TC(≤4.92 mmol/L)。以饮酒史(无=0，有=1)、TIA(无=0，有=1)、TC(低水平TC=0，高水平TC=1)、MPV(MPV缩小=0，MPV增大=1)为自变量，以氯吡格雷抵抗(否=0，是=1)为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示有饮酒史、有TIA、高水平TC及MPV增大是缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的独立危险因素，其分别导致氯吡格雷抵抗的危险度升高2.423、2.141、2.036、2.411倍(P<0.05，见表2)。

表2 缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的多因素Logistic回归分析

Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of clopidogrel resistance in patients with ischemic stroke

自变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)饮酒史0 8850 094 5690 0072 423(1 133，3 968)TIA0 76130 124 3360 0092 141(2 045，3 352)TC0 71100 174 1090 0172 036(1 857，3 757)MPV0 8800 024 0070 0202 411(2 028，2 998)

3 讨论

血小板是哺乳动物血液中的重要组成成分，其在心脑血管疾病发病过程中发挥着重要作用，大量研究表明，血小板是导致急性冠脉综合征的重要始动因素之一，因此，血小板异常升高被认为是动脉粥样硬化的重要危险因素之一。脑卒中是目前引起中老年人死亡的重要心血管疾病，其发病率和病死率均呈明显增高趋势。缺血性脑卒中是一种闭塞性动脉疾病，大量血小板聚集导致凝血、炎症、血栓形成是引起血管闭塞的重要机制。因此，抗血小板药物是治疗缺血性脑卒中的代表性治疗方案，常用的抗血小板药物有三类：阿司匹林、血小板受体拮抗剂(如氯吡格雷、噻氯吡啶等)[8]及血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(如阿昔单抗、替罗非班等)。各类药物均具有优势，目前已证实阿司匹林及氯吡格雷可以明显降低心源性休克、心肌梗死发病率[9-11]。

由于个体差异导致氯吡格雷治疗缺血性脑卒中时临床疗效产生很大差异，表现为氯吡格雷抵抗或敏感。当发生氯吡格雷抵抗时意味着氯吡格雷治疗无效，因此早期发现氯吡格雷抵抗对预防血栓形成和临床用药具有重要意义。但如何尽早发现氯吡格雷抵抗是临床一大难题，有学者认为通过测量血小板聚集情况可以直接评估氯吡格雷抵抗，测量指标包括血小板聚集率、血管舒张剂刺激磷酸蛋白等，但该类指标因实验室操作复杂、成本较高、花费时间长等缺陷而未得到普遍应用[12-15]。

近年来，有学者发现MPV与血小板聚集率具有良好的相关性。临床医生通过血常规检查可以准确掌握患者MPV变化情况，且血常规检查成本低、耗时短，因此MPV的应用潜力巨大[16-17]。为了进一步探究缺血性脑卒中患者MPV与氯吡格雷抵抗的关系，本研究纳入了146例缺血性脑卒中患者，结果显示，氯吡格雷抵抗组患者饮酒史、糖尿病病史阳性率及TIA发生率、TC高于氯吡格雷敏感组，MPV大于氯吡格雷敏感组，PCT小于氯吡格雷敏感组，究其原因，有饮酒史、糖尿病病史、TIA是较为传统的心脑血管疾病的危险因素，可以不同程度地提高脑血管疾病的患病风险，而脑卒中亦是一种典型的心血管疾病。心血管疾病的临床特点为血压升高、血脂升高及血糖升高，且3者并存或单发。本研究结果显示，氯吡格雷抵抗组患者MPV大于氯吡格雷敏感组，MPV是血小板潜在活性标志物，其体积越大越容易形成血栓[18-19]，从而加重缺血性脑卒中病情。因此，MPV作为缺血性脑卒中病情的评估指标，可以反映药物的临床治疗效果。

本研究绘制的ROC曲线结果显示，MPV预测氯吡格雷抵抗的AUC为0.853〔95%CI(0.756，0.950)〕；当MPV=9.394 fl时，MPV预测氯吡格雷抵抗的灵敏度和特异度最佳，分别为84.96%和78.79%。提示MPV对氯吡格雷抵抗的诊断价值较高。多因素Logistic回归分析结果显示，有饮酒史、TIA、高水平TC及MPV增大是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，可以不同程度地提高氯吡格雷抵抗的危险性。本研究结果进一步提示，MPV预测缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗具有较高的临床价值，不仅可以降低成本，且可以缩短等待时间。

综上所述，检测MPV可以较好地预测缺血性脑卒中患者是否出现氯吡格雷抵抗，当MPV>9.394 fl时患者发生氯吡格雷抵抗的危险性升高。

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(本文编辑：谢武英)

Relationship between Clopidogrel Resistance and Mean Platelet Volume in Ischemic Stroke Patients

GONGXian.DepartmentofNeurology，theThirdHospitalofNanchang，Nanchang330009，China

Objective To explore the relationship between clopidogrel resistance and mean platelet volume(MPV)in ischemic stroke patients.Methods A total of 146 patients with ischemic stroke were selected in the Third Hospital of Nanchang from March 2012 to March 2014，and they were divided into A group(without clopidogrel resistance，n=113)and B group(with clopidogrel resistance，n=33)according to platelet aggregation rate before and after treatment.Self-made Information Collection Table of Stroke Patients was used to collect the patients′information，including age，gender，smoking history，drinking history，diabetes history，incidence of transient ischemic attack(TIA)，fasting blood glucose(FBG)，blood lipid，blood platelet count(PLT)，MPV，thrombocytocrit(PCT)，platelet distribution width(PDW)and so on.Multivariate Logistic regression analysis and ROC curve were used to analyze the relationship between clopidogrel resistance and MPV.Results The positive rates of drinking history and diabetes history，incidence of TIA，total cholesterol(TC)，MPV of B group were statistically significantly higher than those of A group，PCT of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that，drinking history〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕，TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕，high-level TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕，increased MPV〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕were risk factors of clopidogrel resistance(P<0.05).ROC curve showed that，area under the curve(AUC)of MPV in predicting clopidogrel resistance was 0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕，and 9.394 fl was the best critical value，the sensitivity was 84.96%，the specificity was 78.79%.Conclusion MPV has certain predicting value on clopidogrel resistance in ischemic stroke patients，the onset risk of clopidogrel resistance significantly increased when MPV was over 9.394 fl.

Brain ischemia；Mean platelet volume；Clopidogrel

330009 江西省南昌市第三医院神经内科

弓弦.缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(6)：27-30.[www.syxnf.net]

R 743.31

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.008

2015-04-12；

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