高血压合并糖尿病的降压治疗研究进展

崔圆 张爱文 孙宏超 综述 侯瑞田 金凤表 审校

(承德医学院附属医院心内科，河北 承德 067000)

高血压与糖尿病均为常见病、多发病，其患病人数正随着人口老龄化及生活方式的改变而迅速增加，中国有28%～40%的高血压患者同时患有糖尿病，在发达国家，年龄＞40 岁、同时患有高血压与糖尿病的患者近40%。高血压合并糖尿病是心血管疾病的主要危险因素，对心、脑、肾、眼等靶器官的危害性具有乘积效应［1-2］，因而高血压合并糖尿病的患者有着相当高的病死率。同时，高血压合并糖尿病的患者常伴有代谢和血压节律性紊乱以及对降压药物的敏感性低等，增加血压控制的困难，且当前高血压防治措施知晓率、治疗率及控制率低［3］。UKPDS、ADVANCE、ACCORD等多项研究证实，严格控制血压比严格控制血糖的治疗能更有效地改善心血管预后。所以，强化降压治疗是关键。现就目前高血压合并糖尿病的血压控制治疗进展综述如下。

1 高血压合并糖尿病的升压机制

目前高血压合并糖尿病的发病机制还不十分明确，可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、脂代谢异常、肥胖、遗传及某些环境因素有关。有研究显示，氧化应激和炎症产物造成的内皮功能失调和血管损伤在疾病的发生发展中起了重要的推动作用［4］。最近研究发现抵抗素作用于炎症和血管内皮功能障碍，并介导胰岛素的抵抗，从而参与高血压及糖尿病的发病机制。Takata 等［5］对210 例糖尿病和/或高血压患者的研究发现，糖尿病伴高血压的患者血清抵抗素水平显著高于单一疾病患者，提示抵抗素是糖尿病患者高血压的独立预测因素。

目前认为1 型糖尿病患者并发的高血压属于肾性高血压，而胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症是2 型糖尿病合并高血压的主要机制，Reaven 推测高胰岛素血症通过下列机制导致高血压［6］:(1)增加Na+吸收率;(2)过度兴奋交感神经;(3)转移阳离子至血管平滑肌细胞内;(4)内皮细胞依赖的血管扩张功能减退;(5)强化血管平滑肌细胞的分裂增殖功能。

近年分子生物学发展也证实了高血压与糖尿病的病因学联系。G 蛋白β3 基因C825T 的多态性与高血压有关，该基因导致的升压机制非常类似于高胰岛素血症所致的高血压，且与肥胖及胰岛素抵抗有密切联系。基因Calpain10GG 的携带者明显表现为胰岛素抵抗。由此可见，胰岛素抵抗是2 型糖尿病合并高血压发病的重要影响因素之一。国内外多项研究发现，醛固酮合成酶(CYP11B2)与肥胖及炎症因子有一定的内在相关性，其基因的多态性影响醛固酮的分泌，并参与氧化应激与炎性反应［7］(如上调核因子-κB)，促进血压升高，成为近年来高血压发病机制的研究热点。

2 高血压合并糖尿病的血压控制目标值

降压的最终目标是最大程度地减少心脑血管事件，降压达标是实现这一目标的重要措施。中国高血压防治指南2010 版推荐一般高血压合并糖尿病的患者血压以130/80 mm Hg(1 mm Hg =0.133 3 kPa)为最理想水平，与2003年美国成人高血压治疗指南(JNC7 指南)建议一致。而欧洲高血压新指南把目标值定在140/85 mm Hg 以下。SHEP、Syst-Eur、UKPDS均证实将糖尿病患者的收缩压控制在150 mm Hg 以下显著改善心血管预后，但进一步降低到140 mm Hg以下的临床获益尚未建立，据此2014年美国成人高血压治疗指南(JNC8 指南)提出血压目标值应降至140/90 mm Hg 以下［8］。ACCORD 试验显示强化治疗(收缩压＜120 mm Hg)与标准治疗(收缩压＜140 mm Hg)相比，主要心血管事件复合终点的发生率并无差别［9］。因此，降压治疗宜适度，应该“个体化”。

3 高血压合并糖尿病的降压治疗

对高血压合并糖尿病的患者进行降压治疗过程中，需注意以下几方面:(1)合理改变患者的生活方式，严格控制饮食情况;(2)早期治疗，高血压合并糖尿病是导致肾病并发的重要影响因素，高血压会增加患糖尿病肾病的危险性［10］，须早期治疗;(3)联合用药，最佳的高血压治疗表明，联合治疗可使患者达到理想的血压水平［11］。联合用药可充分发挥两种不同血管活性药物的作用，产生协同作用，起到更好的降压效果。

3.1 非药物治疗

非药物治疗以生活方式治疗为主，目的在于降低血压，控制其他危险因素及并存临床情况，包括控制体质量、饮食干预、适当运动、戒烟限酒等。

非药物降压方法尚有颈动脉压力感受器的电刺激疗法、脑深部刺激法和肾交感神经消融术，其中有临床研究证明肾交感神经消融术通过降低交感神经活性降压，并改善糖代谢及肾功能，使伴有糖代谢异常的顽固性高血压患者双重受益［12］。但临床试验证实降压效果可维持3年，更长时间的手术降压效果及能否减少心血管病风险有待研究探讨。尚有通过外科干预措施创建动静脉瘘和神经血管减压术，使一些严重顽固性高血压患者血压下降(可能是通过降低中枢交感神经过度激活)，但此疗效在2年后将逐渐减弱。如此有创降压方法只限用于顽固性高血压患者。

3.2 药物治疗

3.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)以降低血管紧张素转换酶活性，逐步舒张外周血管降压，同时可减少糖尿病肾病蛋白的产生量，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，起到胰岛素抵抗和糖代谢正常化作用，对糖尿病患者肾脏有保护作用［13］。

3.2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)选择性作用于血管紧张素Ⅱ1 型受体，通过抑制血管收缩，减少血容量及儿茶酚胺的释放，抑制血管平滑肌增殖，起到明显降压作用［14］，并有抑制心室重塑、缓解胰岛素抵抗、延缓肾脏受损的作用。其降压效果与程度可能有剂量及时间依赖性，与患者所属种族及年龄、性别差异关系不大［15-16］。阿齐沙坦酯作为第8 个ARB 类药物问世，它是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦，阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ1 型受体拮抗剂，关于阿齐沙坦酯对收缩压作用的对比研究表明，阿齐沙坦酯优于缬沙坦与雷米普利，略优于奥美沙坦。此外，阿齐沙坦+ 氯噻酮联合用药的效果更佳。其复方制剂edaybyclor 已被批准用于很可能需多种抗高血压药物治疗才能达到血压控制目标的高血压患者。2009年美国糖尿病学会建议将ACEI、ARB作为首选的降压药，中国高血压指南也推荐ARB 类药物作为高血压合并糖尿病及微量蛋白尿的适应证。

3.2.3 β 受体阻滞剂

β 受体阻滞剂通过降低心排血量、抑制肾素释放以及降低交感输出等机制发挥降压作用。该药可引起脂质代谢紊乱，加重胰岛素抵抗，掩盖低血糖反应。但有大量研究提示，β1受体选择性越高，血压控制越好，且对糖代谢无明显影响［17］，如比索洛尔。第三代β 受体阻滞剂奈必洛尔是一种强效的β 受体阻滞剂，对β1受体阻滞作用强度为β2受体的290 倍，且β1受体选择性大约是比索洛尔的3.5 倍。其可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。临床上可用于降血压(降压谷峰比为90%)，降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备，且不抑制心功能。连续使用不会有耐药性，对糖代谢影响小［18］。2014年美国高血压学会年会公布的一项纳入41 例高血压患者的药物降压研究表明，与氨氯地平/美托洛尔相比，氨氯地平/奈必洛尔在降低24 h 动态血压方面具有优势，并且致患者足踝部水肿程度较轻。JNC8 指南降低了该类药物的应用地位，但在中国仍是一线降压药。但β 受体阻滞剂与利尿剂联合不宜用于糖尿病高危患者。

3.2.4 利尿剂

利尿剂是一种高效降压药，常为降压复方制剂的组成部分，但因其对糖脂代谢影响较大，易产生低血糖，引起电解质紊乱而慎用于糖尿病合并高血压患者的降压治疗。Jamerson 等［19］研究表明，小剂量利尿剂与其他降压药物如ARB 联合治疗，具有协同降压作用，心血管不良事件发生率低。欧美许多临床试验如EWPHE、STOP 等也发现小剂量噻嗪类利尿剂比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左心室肥厚，且对糖脂、电解质代谢无不良影响。

3.2.5 钙拮抗剂

钙拮抗剂(CCB)选择性作用于血管平滑肌及心肌细胞膜，通过降低通透性而减少钙离子内流，降低外周血管阻力，使血压下降。有实验证明，大部分以常规剂量使用时，对糖代谢无不良影响，并具有保护心肌与抗动脉粥样硬化作用。但大剂量接受短效二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的患者，其糖耐量有可能恶化。Rothwell 等［20］认为，对高血压合并糖尿病的患者采用ARB、β 受体阻滞剂、ACEI 等药物治疗无效后，可选择CCB 作为长效降压药物。有研究证明ARB 联合CCB 是优秀组合［21］，特别是对伴有高尿酸血症患者作用效果显著。

3.2.6 α1受体阻滞剂

因该药常出现“首剂晕厥”现象，长期应用易耐药，且至今缺乏前瞻性大规模临床试验研究证实此类药物能降低心脑血管疾病的发生率和病死率，故目前仍不作为降压治疗的初始用药。有学者研究表明，哌唑嗪对糖耐量无不良影响，还可增强胰岛素对葡萄糖的反应，具有轻度降糖作用，且可明显改善脂质代谢，减少冠心病风险。尚有研究证明具备α 受体阻滞作用的交感神经能受体阻滞剂如卡维地洛对代谢不仅无不良影响，还有改善代谢的倾向，也许是高血压合并糖尿病患者的另一个理想选择［22］。但部分研究学者发现，α1受体阻滞剂在降压的同时会增加心力衰竭危险性。因此，α1受体阻滞剂在高血压合并糖尿病治疗的临床应用还有待探讨。

4 降压药物的新进展

4.1 肾素抑制剂

临床上以阿力吉仑为代表，它是一种降压效果随剂量增加而增强的药物。由于其只影响肾素的活性，不影响肾素的合成，因此不会反射性引起肾素增多。动物实验显示其具有保护心肾、稳定血管内皮细胞及抗动脉粥样硬化的作用。两项关于阿利吉仑对高血压的心脑血管等事件作用的试验ALTITUDE 及APOL LO已被终止。ALTITUDE 试验首次在8 561 例高血压合并2 型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的观察，评估在最佳心血管治疗(其中包括ACEI 和ARB)基础上联合应用阿利吉仑能否降低2 型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率。因试验组患者不良事件(非致死性存在、肾脏并发症、高钾血症和低血压)增加且未观察到患者明显获益而被提前终止［23］。ESC 建议，对于高心肾事件风险的2 型糖尿病患者，不支持在标准治疗方案肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上加用阿利吉仑。

4.2 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂

最近有一项关于比较LCZ696 和缬沙坦对轻中度高血压患者的降压效果的研究［24］。该研究纳入了1 328例轻～中度高血压患者，它们被随机、双盲地分为LCZ696 100 mg、200 mg 或400 mg，缬沙坦80 mg、160 mg 或320 mg，AHU377 200 mg，以及安慰剂组，疗程为8 周。研究发现在LCZ696 各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中，采用LCZ696 治疗后的平均坐位舒张压比缬沙坦有更显著的降低。LCZ696 耐受性较好，未见有血管性水肿及死亡病例报告，并有大型研究证实其可显著改善慢性心力衰竭患者的预后。

4.3 选择性盐皮质激素受体拮抗剂

依普利酮可有效作用于低肾素和盐敏感性高血压，包括难治性高血压［25］。多项研究评估其降压作用呈剂量依赖性，50～400 mg/d 的剂量可使收缩压降低4～15 mm Hg。相比于螺内酯具有高选择性、不良反应小的特点，临床试验证明依普利酮单药及与其他药物联合治疗可显著降低血压，呈量效反应，并可逆转左室肥厚，有效减低心力衰竭患者的总病死率和心血管死亡［26］。Schafer 等研究发现依普利酮通过减少过氧化物质形成和一氧化氮生物利用度可改善糖尿病大鼠的内皮功能，证明在有血管功能障碍的糖尿病患者治疗上可成为一种有效的措施。Resch 等研究发现，依普利酮和肼屈嗪可降低朱克肥胖糖尿病大鼠的血压，但对于血管钙化的控制，依普利酮显示出明显的优势。McMurray 等［27］一项随机双盲交叉研究确定了依普利酮对成人高血压中胰岛素作用的影响，研究发现空腹血糖或治疗之间空腹胰岛素及整体胰岛素敏感性，在依普利酮与多沙唑嗪作用下无差异。该研究给出了依普利酮对胰岛素作用于高血压非糖尿病患者的中性效果可信的证据。

4.4 内皮素受体A 拮抗剂

内皮素系统在高血压的病理生理中起重要作用。研究证明达卢生坦对A 型内皮素受体有高选择性，口服有效且作用时间长，因此可用于长期降压治疗，是治疗顽固性高血压的亮点［28］。其每日剂量在300 mg以内有较好的耐受性，主要不良反应有外周水肿、头痛、头晕、鼻咽炎、胃肠炎等。最近一项涉及117 个中心，入选379 例难治性高血压患者的随机双盲试验研究［29］表明达卢生坦对顽固性高血压有显著作用。

4.5 氨基肽酶A 抑制剂

有研究证实大脑肾素-血管紧张素系统存在的氨基肽酶A 参与血管紧张素Ⅲ的新陈代谢，并证实血管紧张素Ⅲ在控制血压方面起到了重要作用，从而脑氨基肽酶A 成为治疗血压的潜在靶点，并兴起了一系列氨基肽酶A 抑制剂的研究，如RB150。进一步有研究证实其抑制剂EC33 主要通过抑制抗利尿激素的释放，减少血容量及抑制交感神经的兴奋，减少血管阻力而降压［30］。

此外，新型降压药(一氧化氮供体、血管加压素拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮合成酶抑制剂、肌酸激酶抑制剂等)尚处于研究的早期阶段［31］。

5 结语

高血压和糖尿病是危害人类健康的两大疾病，有许多共同发病机制及危险因素被认为是同源性疾病。临床应根据患者的具体病情、机体耐受情况、合并症以及药物不同药理作用，综合考虑患者年龄、种族等因素，选择依从性好，对血糖、血脂及糖尿病并发症影响小的降压药物，并指导改变不良生活方式，达到改善机体代谢，实现早期降压达标，长期平稳控制血压，减少血压变异，有效预防心脑血管并发症的目的。

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