T波电交替预测缺血性心脏病心脏性猝死的临床意义

孙溢晗 综述 张月兰 审校

(中国医科大学附属第一医院心血管内科，辽宁 沈阳 110001)

缺血性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变最常见类型，也是严重危害人类健康常见疾病，缺血性心脏病所致心肌瘢痕及心功能不全等可导致心电生理紊乱而诱发恶性心律失常，成为心脏性猝死(SCD)的主要病因，如能方便快捷筛选出高危患者积极防治，可明显改善预后，降低病死率。2008年AHA/ACC/HRS 联合发表了“无创技术对SCD 危险分层的专家共识”，指出用于识别SCD 高危患者的无创检测指标，包括常规心电图(QRS 波宽度、Q-T 间期、Q-T 离散度和变异性、Tp-Te 间期、缺血性J 波)、信号平均心电图(心室晚电位)、动态心电图(室性期前收缩和非持续性室性心动过速、心率变异性、窦性心律震荡)、心电图运动试验(运动能力和NYHA 分级)、运动后心率恢复和恢复期室性期前收缩、T 波电交替(TWA)及压力感受器敏感性等。其中TWA 可通过体表心电图记录心电不稳定性，与恶性心律失常及SCD 的发生关系密切，是一种操作简便的无创性检测手段。现主要围绕TWA 作为缺血性心脏病发生恶性心律失常或SCD 危险分层的临床意义及发展进行综述。

1 TWA 基础理论

1 .1 TWA 定义

TWA 是心电图上ST 段或T 波形态及振幅以ABAB…形式重复出现，基于心肌细胞水平，它产生于动作电位时程在每搏间发生的交替变化，借此TWA 可以将其他类型ST 段和T 波变异区分开来［1］。

1 .2 TWA 测量方法

1.2.1 频域法

通过胸前导联及3 个正交导联(X、Y、Z)连续记录心动周期，在128 个连续心搏QRS 复极波及ST 段、T 波上同时采集电压值和振幅波动数据，对每个采集点进行平均分析计算后，采用快速傅里叶变换进行频谱分析的一种检测方法。阳性标准:踏车运动试验，105 次/min ＜心率＜110 次/min，T 波交替幅度≥1.9 μV且持续2 min 以上，交替率＞3。阴性标准:不符合上述阳性标准，包括噪音引起记录不清晰，以及房(室)性期前收缩、房室结文氏现象和噪音引起的过多干扰［1］。频域法需由运动试验作为诱发基础，检测及计算方法较复杂，部分患者无法耐受运动试验，高危患者在检查过程易发生不良事件，存在一定风险。

1.2.2 时域法

利用24 小时动态心电图标准胸前导联对患者心动周期心电波变化进行记录及相关数据采集，基于递归平均修正和噪声抑制原理，呼吸和运动所致伪差已被滤除，在每个心电图心搏波形上确定A 和B 之间最大波动差值，在ST 段和T 波区域内进行移动平均修正。阳性标准:心率≤120 次/min，T 波交替幅度≥47 μV。阴性标准:不符合上述阳性标准，心电图噪音≥5 μV，T 波显示不清，QRS 波无法完全重叠识别［1］。时域法(MMA)可灵活方便应用于临床检查及随访复查。如昼夜交替、精神紧张［2］、睡眠状态［3］以及睡眠呼吸暂停［4］等因素均可诱发心律失常发生，约有15%SCD 发生于夜间。通过动态心电图检查方式对心电活动进行连续24 h 监测记录，有助于提高TWA 准确性。

2 TWA 发生机制

2.1 心肌细胞动作电位时程复极交替现象

T 波为心动周期中复极波，TWA 即复极交替，表现为动作电位时程逐搏交替变化和体表心电图两个相邻心搏间的电交替。动作电位时程复极变化可导致心肌细胞膜电位变化，进而形成TWA 的动态不稳定性［5］。

2.2 细胞内外游离钙离子循环障碍［6］

正常心室肌细胞中胞浆Ca2+浓度及植物碱可激活Ryanodine 受体-2(一种配体门控Ca2+通道)，可使Ca2+从肌质网释放进入胞浆促发心肌收缩。心肌舒张时主要通过2 个过程实现:(1)Ca2+-ATP 酶促使Ca2+再吸收进入肌质网;(2)由Na+/Ca2+交换泵和细胞膜Ca2+-ATP 酶共同作用将Ca2+扩散至细胞溶质，每次Na+/Ca2+交换泵将3 个Na+与1 个Ca2+相交换，使Ca2+从细胞溶质中转运出来，最终形成细胞膜内正电压。正常条件和心率下，由肌质网释放出来的Ca2+和通过ATP 酶再摄取的Ca2+基本保持平衡，当维持释放和再摄取两者间平衡的心肌细胞功能被破坏，则发生复极交替现象。

3 TWA 相关影响因素

已有大量实验证明TWA 和心律失常之间的密切关系，多种生理和病理生理作用于室性心律失常易感性同时亦影响TWA 幅度，如提高心率、肾上腺素能活性以及心肌缺血和心脏衰竭均可诱发更高水平TWA，并提示发生心律失常风险增高。相反，刺激迷走神经、β 受体阻滞剂、晚期钠和L-型钙通道阻滞剂以及去交感神经等可降低TWA 幅度，同时反映了这些干预措施可减少室性心动过速和心室颤动发生的风险［7-8］。

3.1 TWA 与心率、交感神经系统

最初于1998年Smith 等［9］通过豚鼠和犬类动物实验对心电复极化及心肌心电紊乱相关研究显示，在无器质性心脏病变豚鼠心率上升到170 次/min 和犬心率上升到200 次/min 时可产生TWA。在犬心肌缺血实验中，通过刺激左星状神经节可增加TWA，手术阻断两个神经节紧张兴奋作用可降低TWA。随后Kaufmann 等通过增加心率至100 次/min、以异丙肾上腺素刺激β-肾上腺素，设立对照组、伴有单形性室性心动过速组及既往心脏骤停组，研究结果显示在既往心脏骤停组中，经异丙肾上腺素刺激β-肾上腺素诱发TWA 高出2.8 倍。2001年Kovach 等［10］进行犬动物实验，在致冠状动脉闭塞之前及冠状动脉闭塞进行时对犬进行情绪刺激均可诱发TWA，经静脉注射美托洛尔后TWA 被抑制，该实验显示交感神经活性与TWA关系密切。

3.2 TWA 与心肌缺血及缺血再灌注损伤

在动物实验中建立冠状动脉闭塞模型及临床血管成形术过程中，可诱发或加重心肌缺血、增加TWA。Nearing 等［11］在心肌缺血与TWA 关系的动物实验研究中指出，在保持心率不变条件下，心肌缺血再灌注可增加TWA，同时也增加心肌缺血所致室性心动过速和心室颤动的易发性。2010年Takasugi 等［12］在急性冠状动脉综合征患者行缺血再灌注治疗过程中，分别于行再灌注治疗前后应用MMA 检测TWA 峰值，其中2 例患者在发生心律失常前TWA 达75 μV 和105 μV，证实了急性冠状动脉综合征患者经再灌注治疗后发生室性心律失常相比于未发生室性心律失常，其再灌注前TWA 显著增高［(33.0 ±4.4)μV vs(15.8 ±4.0)μV，P＜0.001］。此后，Demidova 等［13］于猪心肌梗死模型通过核磁共振成像测定心肌损伤、梗死面积及TWA 变化，该动物实验显示TWA 最大峰值、心肌损伤及梗死面积有着密切关系。

4 TWA 的临床意义

世界动态心电图和无创电生理联合会发表了有关TWA 定义、发生机制、检测方法及临床意义共识指南，已有近百例有关TWA 大型临床研究，入选病例超过10 000 例，结果显示应用频域法或MMA 检测TWA可作为致命性心律失常或SCD 预测指标。目前，TWA与心律失常相关性及对恶性心律失常(如心室颤动等)预测的敏感性，已在大量基础实验及临床研究中得到肯定，TWA 可作为心电生理不稳定与心律失常危险分层的潜在标志物，并广泛应用于临床的无创心电生理检测手段。

4.1 TWA 作为缺血性心脏病致恶性心律失常、SCD及危险分层预测指标

2013年Arisha 等［14］对183 例急性心肌梗死后接受经皮冠状动脉介入术的患者测定TWA 及心率震荡，并于6 个月内随访发生恶性心律失常及SCD 情况，结果显示联合上述指标可有效提高对急性心肌梗死后短期内致命性恶性心律失常及SCD 的预测，并可筛选出适于早期植入ICD 并获益的高危患者。FINCAVAS 试验［15］纳入2 103 例患者，其中681 例(32%)既往冠心病病史，左室射血分数(LVEF)平均为63%，应用MMA 检测TWA，经(48 ±13)个月随访，结果显示55 例死亡患者中34 例死于心血管相关疾病，该研究有力证明TWA 可有效预测心血管相关死亡和全因死亡的发生。MASTER［16］是一项多中心前瞻性临床研究，入选陈旧性心肌梗死伴有LVEF ＜30%患者575例，其中约50%患者QRS 时限超过120 ms，约71%患者心功能分级(NYHA 分级)Ⅱ/Ⅲ级，进行(2.1 ±0.9)年随访，将发生SCD 作为主要终点事件之一，研究结果显示TWA 可作为总死亡率预测指标。ATRAMI 研究［17］入选来自欧洲、美国和日本25 个临床中心1 284 例心肌梗死患者，进行(21 ±8)个月随访，结果显示在心率最快时TWA 高出临界值75 μV，发生心律失常或心脏骤停风险升高4～7 倍。EPHESUS研究［18］是一项双盲随机多中心临床研究，入选6 632 例伴有LVEF≤40%的急性心肌梗死患者，应用MMA 检测TWA(临界值为47 μV)，该临界值在伴有左心功能不全突发猝死或随访中预后良好的住院心力衰竭患者中具有显著统计学差异，相对风险比＞5，发生SCD 风险增加约5.5 倍。REFINE 研究［19］入选322 例心肌梗死患者伴LVEF ＜50%，主要研究终点事件为SCD，次要重点事件为全因死亡率及致死性、非致死性心脏骤停，结果显示30 例死亡患者中20 例死于心血管相关疾病，其中20%伴有异常心率震荡及TWA，心肌梗死后8 周伴有LVEF ＜50%患者发生主要终点事件归因危险度达5.2(95%CI 2.4～11.3，P ＜0.001)，联合指标阳性预测值为23%，研究指出心率震荡和TWA 可作为SCD 及全因死亡的无创性预测指标。近期Quan等［20］对从1990年至2014年11月有关TWA 预测SCD、心源性死亡及致命性恶性心律失常发生的5 项前瞻性试验进行荟萃分析，结果示TWA 阳性组不良事件发生为对照组6 倍，进一步证明TWA 可作为致命性心脏事件发生的有效无创预测指标。

4.2 TWA 指导临床药物诊疗

TWA 将连续心电不稳定性量化，可将其作为药物治疗靶向指标指导临床诊疗，降低恶性心律失常及SCD 发生率。在MERLIN TIMI 36 研究［21］中发现钠阻断剂可抑制快速室性心律失常，降低TWA≥47 μV 患者1年病死率。Murata 等［22］证实在非缺血性心脏病患者进行渐进运动负荷试验时，3 个月连续予以β 受体阻滞剂剂量可减少31%TWA 阳性检测结果，TWA降低亦反映靶剂量β 受体阻滞剂可减少SCD 发生。在犬心肌缺血模型实验中发现钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫 、硝苯地平及尼卡地平可抑制TWA［23］。一项多中心心肌梗死后服用地尔硫 研究显示，钙通道阻滞剂可降低心肌梗死后LVEF 正常患者TWA，同时减少SCD 发生(风险比0.77，95% CI 0.61～0.98)。钙离子拮抗剂负性肌力作用可降低收缩压、减少冠状动脉灌注，一定程度易导致心肌缺血及心律失常，二氢吡啶类钙通道阻断剂以作用于血管平滑肌L 型钙通道为主，改变心血管病死率，而非直接通过心肌细胞钙通道。相比之下，β 受体阻滞剂通过环核苷酸链反应干预钙循环，可增强心力衰竭患者心脏机械功能，降低TWA 同时减少SCD 发生。这些间接心脏保护因子可减缓动脉粥样硬化、心肌损伤及心肌重构进展。

TWA 不仅可作为心源性死亡及SCD 发生的预测指标，也可用于评估抗心律失常药物疗效及其致心律失常风险。MMA 检测TWA 亦可有效评估随时间变化而出现的不同心律失常，急性心肌梗死后第一个月为心律失常高风险时间窗，在心肌基质及神经活性重塑过程中SCD 发生率达1.4%，因此应于急性心肌梗死2 周内尽早进行检测筛查，特别是对易出现心律失常的中高危患者［24］，应规范强化抗心律失常药物治疗，定期随访复查。

5 总结及展望

SCD 发生急骤，病死率高，恶性心律失常为其主要病因。TWA 与恶性心律失常及SCD 关系密切已得到肯定，如成为心血管疾病患者常规筛查手段，根据危险因素进行分层，进一步规范强化药物治疗，及时随访，可有效预防心血管不良事件发生，降低SCD 发生率。MMA 检测TWA 是一利用动态心电图通过体表记录患者心室复极不均一及心电不稳定性的无创检测方法，但其检测结果阳性标准及用于筛查患者适应证尚未统一，且作为缺血性心脏病患者发生恶性心律失常及SCD 预测因子、危险分层的特异性不高。近年来随着患者及时行冠状动脉血管血运重建及接受标准化药物治疗，心血管不良事件发生率、SCD 及心源性病死率均明显降低，而在上述患者以及急性心肌梗死早期或晚期行血运重建患者中TWA 预测恶性心律失常、SCD 的临床意义及应用价值有待进一步深入研究。

［1］Verrier RL，Kilingenheben T，Malik M，et al.Microvolt T-wave alternans physiological basis，methods of measurement and clinical utility consensus guideline by International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58:1309-1324.

［2］Lampert R，Shusterman V，Burg M，et al.Anger-induced T-wave alternans predicts future ventricular arrhythmias in patients with implantable cardioverterdefibrillators［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53:774-778.

［3］Verrier RL，Josephson ME.Impact of sleep on arrhythmogenesis［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2009，2:450-459.

［4］Takasugi N，Nishigaki K，Kubota T，et al.Sleep apnoea induces cardiac electrical instability assessed by T-wave alternans in patients with congestive heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2009，11:1063-1070.

［5］Verrier RL，Kumar K，Nearing BD.Basis for sudden cardiac death prediction by T-wave alternans from an integrative physiology perspective［J］.Heart Rhythm，2009，6(3):416-422.

［6］Clusin WT.Mechanisms of calcium transient and action potential alternans in cardiac cells and tissues［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294(1):H1-H10.

［7］Verrier RL，Ikeda T.Ambulatory ECG-based T-wave alternans monitoring for risk assessment and guiding medical therapy:mechanisms and clinical applications［J］.Prog Cardiovasc Dis，2013，56(2):172-185.

［8］Verrier RL，Malik M.Electrophysiology of T-wave alternans:mechanisms and pharmacologic influences［J］.J Electrocardiol，2013，46(6):580-584.

［9］Smith JM，Clancy EA，Valeri CR，et al.Electrical alternans and cardiac electrical instability［J］.Circulation，1988，77:110-121.

［10］Kovach JA，Nearing BD，Verrier RL.An angerlike behavioral state potentiates myocardial ischemia-induced T-wave alternans in canines［J］.J Am Coll Cardiol，2001，37(6):1719-1725.

［11］Nearing BD，Oesterle SN，Verrier RL.Quantification of ischaemia-induced vulnerability by precordial T wave alternans analysis in dog and human［J］.Cardiovasc Res，1994，28(9):1440-1449.

［12］Takasugi N，Kubota T，Nishigaki K，et al.Continuous T-wave alternans monitoring to predict impending life-threatening cardiac arrhythmias during emergent coronary reperfusion therapy in patients with acute coronary syndrome［J］.Europace，2011，13(5):708-715.

［13］Demidova MM，Martín-Yebra A，Martínez JP，et al.T wave alternans in experimental myocardial infarction:time course and predictive value for the assessment of myocardial damage［J］.J Electrocardiol，2013，46(3):263-269.

［14］Arisha MM，Girerd N，Chauveau S，et al.In-hospital heart rate turbulence and microvolt T-wave alternans abnormalities for prediction of early life-threatening ventricular arrhythmia after acute myocardial infarction［J］.Ann Noninvasive Electrocardiol，2013，18(6):530-537.

［15］Minkkinen M，Kähönen M，Viik J，et al.Enhanced predictive power of quantitative TWA during routine exercise testing in the Finnish Cardiovascular (FIN CAVAS)Study［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2009，20(4):408-415.

［16］Chow T，Kereiakes DJ.Does microvolt T-wave alternans testing predict ventricular tachyarrhythmias in patients with ischemic cardiomyopathy and prophylactic defibrillators?The MASTER (Microvolt T Wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(20):1607-1615.

［17］Verrier RL，Nearing BD，LaRovere MT，et al.Ambulatory ECG-based tracking of T-wave alternans in post-myocardial infarction patients to assess risk of cardiac arrest or arrhythmic death［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2003，14:705-711.

［18］Stein PK，Sanghavi D，Domitrovich PP，et al.Ambulatory ECG-based T-wave alternans predicts sudden cardiac death in high-risk post-MI patients with left ventricular dysfunction in the EPHESUS Study［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2008，19:1037-1042.

［19］Exner DV，Kavanagh KM，Slawnych MP，et al.Noninvasive risk assessment early after a myocardial infarction the REFINE study［J］.J Am Coll Cardiol，2007，50:2275-2284.

［20］Quan XQ，Zhou HL，Ruan L，et al.Ability of ambulatory ECG-based T-wave alternans to modify risk assessment of cardiac events:a systematic review［J］.BMC Cardiovasc Disord，2014，14(1):198.

［21］Scirica BM，Morrow DA，Hod H，et al.Effect of ranolazine，an antianginal agent with novel electrophysiological properties，on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome:results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLINTIMI 36)randomized controlled trial［J］.Circulation，2007，116:1647-1652.

［22］Murata M，Harada M，Shimizu A，et al.Effect of long-term beta-blocker therapy on microvolt-level T-wave alternans in association with the improvement of the cardiac sympathetic nervous system and systolic function in patients with non-ischemic heart disease［J］.Circ J，2003，67:821-825.

［23］Nieminen T，Nanbu DY，Datti IP，et al.Antifibrillatory effect of ranolazine during severe coronary stenosis in the intact porcine model［J］.Heart Rhythm，2011，8:608.

［24］Stein PK，Sanghavi D，Domitrovich PP，et al.Ambulatory ECG-based T-wave alternans predicts sudden cardiac death in high-risk post-MI patients with left ventricular dysfunction in the EPHESUS study［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2008，19:1037-1042.