多疗程地西他滨治疗骨髓增生异常综合征1 例并文献复习

季美华，陶 健，黄 泉，马海佳

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组起源于恶性造血干/祖细胞的克隆性疾病， 有明显的表观遗传学异常。 地西他滨(DAC)是表观基因调控治疗MDS 的代表药物，我国2009 年批准进入临床，陆续报道地西他滨治疗MDS 有一定的疗效， 但少有超过6 个疗程的报道。 我科用21 个疗程低剂量地西他滨治疗l 例老年MDS 患者，并作文献复习。

病例 男性，68 岁，因"头昏、乏力1 个月"于2010-07-29 收入住院。病程中伴有胸闷、气短，活动后明显。既往有酒精性肝病史20 年余。 查体：重度贫血貌，全身皮肤无出血点，心肺(-)，肝脾无肿大，双下肢有轻度压迹。血常规：WBC 2.6×109/L，N 47.2%，L 43.3%，M 9 %，Hb 50 g/L，PLT 147×109/L，ESR 14 mm/h。外周血涂片：中幼红细胞可见。肝功能：ALT 44 U/L，AST 38 U/L，r-GT 68 U/L，LDH 213 U/L，AKP 160 U/L，总胆红素20.7 μmol/L，直接胆红素12 μmol/L。 乙肝两对半阴性。 贫血3 项：铁蛋白732.2 ng/ml，叶酸＞20 μg/L，血清维生素B121111 ng/L。 至上海瑞金医院血液科就诊，查骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系、红系病态改变，外铁染色：无骨髓小粒；巨系增生活跃。 提示：MDS 不排除。染色体报告：44，x，-y。骨髓活检：造血细胞粒系增生活跃，伴幼稚细胞增多。 入院诊断：骨髓增生异常综合征-难治性贫血（MDS-RA），国际预后评分0.5，中危1。

入院后先后给予维甲酸、环孢素、沙利度胺、十一酸睾酮、重组人红细胞生成素及输注红细胞支持治疗，病程中因肝功能损伤停用维甲酸、 环孢素， 但治疗效果欠佳。 于2011-11-05 复查血常规：WBC 1.8×109/L，N 24.4%，L 59.7%，M 13.6%，Hb 58 g/L，PLT 86×109/L；铁蛋白＞1500 μg/ml。 于2010-11-06 至苏州大学附属第一医院血液科住院， 再次行骨髓检查，仍提示MDS-RA。给予地西他滨(商品名：达珂，西安杨森公司代理)20 mg/m2(总量34 mg)，静脉滴注1 次/d，连续3 d，每4～6 w 1 个疗程。 用药结束后出现轻度骨髓抑制，给予输血、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞及护肝、祛铁等对症治疗，复查血常规提示白细胞、血小板恢复正常，血红蛋白最高上升至75 g/L 左右。 在连续治疗6 个疗程后暂停地西他滨，3 个月后复查血红蛋白下降至35 g/L。 此后每2～3 个月给予地西他滨20 mg/m2(总量34 mg)，共治疗19 个疗程。 患者于第19 疗程后出现重度骨髓抑制，并发重症感染，给予积极抗感染及支持治疗后病情好转。 1 个月后复查血常规提示血红蛋白升至74 g/L，白细胞、血小板正常。 2 个月后复查血常规：WBC 1.4×109/L，N 32.2 %，L 56.4%，M 10.7%，Hb 44 g/L，PLT 68×109/L。 免疫全套测定：IgG 6.1 g/L，Ig A 0.58 g/L，IgM 0.5 g/L。 经支持治疗后，于2013-12-30 给予第20 个疗程，地西他滨减量为14 mg/m2(总量24 mg)，用法同前。 患者1 w 后再次出现骨髓抑制，并发感染，经对症治疗后病情好转。 1 个月后复查血常规，提示三系上升；2 个月后再次出现三系下降， 于2014-02-24 予地西他滨10 mg 皮下注射，1 次/d，连续3 d；1 w 后10 mg 皮下注射。 10 d 后出现骨髓抑制并发肠道感染， 经治疗后病情好转。 2014-04-03复查血常规：WBC 3.5×109/L，Hb 63 g/L，PLT 70×109/L。 患者目前一般情况尚好。

讨论 目前MDS 无特效治疗， 旨在减轻临床症状、提高患者生活质量，延缓疾病进程。 唯一能治愈MDS 的措施是异基因造血干细胞移植， 但不适用于大多数诊断MDS 的老年患者。 DNA 过度甲基化是MDS 的发病原因之一。 地西他滨是核苷类似物，主要通过抑制DNA 甲基化转移酶生物学活性，实现去甲基化作用，从而活化抑癌基因，并且诱导细胞分化[1]。 地西他滨具有双重的作用机制，低剂量能激活沉默基因表达，并促进细胞分化[2]；高剂量则具有细胞毒作用[3]。

地西他滨目前作为治疗MDS 一线用药，在改善MDS的自然病程方面有积极作用[4]，为最大限度发挥地西他滨去甲基化作用， 主张低剂量、 高强度、 多疗程治疗。Kantarjian 等[5]认为，地西他滨最佳剂量为20 mg/(m2·d)，静脉滴注1 次/d，连续5 d，且定期重复治疗，疗效更好。 Lee等[6]在一项前瞻性研究中，用地西他滨治疗105 例MDS 患者，地西他滨使用方法为：静脉滴注20 mg/(m2·d)，静脉滴注1 次/d，连续5 d，每4 w 为1 个疗程，应用的中位时间为5 个疗程。 结果发现总体缓解率为55.4%，13 例完全缓解（CR），1 例部分缓解（PR），23 例骨髓CR，19 例血液学改善，48 例未能得到任何血液学改善，试验的中位随访时间为478 d，患者的中位生存期为17.7 个月，1 年内无进展生存率及无白血病生存率分别为61.9%及77.9%。

国内尚无地西他滨治疗MDS 的大宗病例报道。 鲍立等[7]报道，用地西他滨治疗1 例MDS-RA 伴原始细胞增多Ⅱ型患者，剂量为20 mg/d(38 mg)，第1～5 d，4～5 w 为1 个疗程，共19 个疗程。 患者随访19 个月，长期处于缓解状态。 邵秀茹等[8]采用地西他滨25 mg/d，第1～4 d；50 mg/d，第5 d 的方案，治疗中、高危MDS 患者15 例，2 疗程后CR 2 例(13%)，PR 5 例(33%)；血 液学进步（HI）显 效2 例，HI有效2 例，无效3 例；HI 有效者中，1 例转化为白血病。 本例老年MDS 患者属中危1，应用地西他滨共治疗21 个疗程。起初予低剂量3 d 方案[20 mg/(m2·d)]间隙治疗19 个疗程， 患者在第19 个疗程后出现严重骨髓抑制并发重症感染，经积极抗感染、升白细胞及输血等对症治疗后病情好转。第20 个疗程地西他滨减少剂量[14 mg/(m2·d)]治疗后，仍出现骨髓抑制并发感染。 于第21 个疗程地西他滨改为10 mg 连续3 d 皮下注射，1 w 后10 mg 皮下注射，10 d 后出现骨髓抑制并发感染，被迫暂停继续治疗。 该患者在每个疗程地西他滨治疗后，血小板首先恢复，随后出现白细胞上升，血红蛋白缓慢上升至65～75 g/L。 治疗初期仅出现轻度骨髓抑制，未出现发热、肺炎、恶心、呕吐、黏膜炎、肝肾功能损伤及心肌毒性等副作用，但随着疗程增多，出现严重骨髓抑制、免疫功能下降，并发重症感染，给予升血细胞、抗感染及提高免疫功能治疗后，病情得到控制，后减少地西他滨剂量，骨髓抑制减轻，血象仍有好转。患者随访至今仍存活，未转为急性白血病。提示多疗程、低剂量地西他滨治疗安全、有效，可延缓MDS 的进展。

[1] Santos FP, Kantarjian H, Garcia Manero G, et al. Decitabine in the treatment of myetodysplastic syndromes [J]. Expen Hey Anticancer Ther, 2010, 10：9-22.

[2] Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome： a multicenter phase Ⅱstudy in elderly patients [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(5)： 956-962.

[3] Mund C, Hackanson B, Stresemann C, et al. Characterization of DNA demethylation effects induced by 5-Aza-2'-deoxycytidine in patients with myelodysplastic syndrome[J]. Cancer Res, 2005, 65(16)：7086-7090.

[4] Jabbour E, Issa JP, Garcia-Manero G, et al. Evolution of decitabine development： accomplishments, ongoing investigations,and future strategies[J]. Cancer, 2008, 112(11)：2341-2351.

[5] Kantarjian HO, Brien S, Gites F, et al. Deeitabine low dose Schedule (100 mg/m2/course) in myelodysplastic syndrome(MDS).Comparison of 3 different dose schedules[J]. Blood, 2005, 106(11)：708.

[6] Lee JH, Jang JH, Park J, et al. A prospective multicenter observational study of decitabine treatment in Korean patients with myelodysplastic syndrome[J]. Haematologica, 2011, 96(10)：1441-1447.

[7] 鲍立, 黄晓军. 地西他滨成功治疗骨髓增生异常综合征- 难治性贫血伴原始细胞增多Ⅱ型1 例[J]. 中华血液学杂志, 2012,33(7)：573.

[8] 邵秀茹, 梁红, 关晓军, 等. 地西他滨治疗中、高危骨髓增生异常综合征患者的临床研究[J]. 中华血液学杂志, 2011, 32(11)：789-791.