炎症性肠病的生物治疗进展

赵雪茹 黄 华

炎症性肠病的生物治疗进展

赵雪茹 黄 华

炎症性肠病（IBD）是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，病因目前多认为与免疫紊乱有关，传统治疗对重症患者效果不佳。许多临床研究表明多种生物制剂在促患者黏膜愈合及减少手术机率等各方面效果显著，近年以生物治疗为主的“上阶梯”治疗成为lBD的治疗新方案，但使用生物治疗的指征应根据患者具体情况个性化实施，其安全性也成为研究热点。

炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩病；生物治疗

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn′s disease, CD），是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，病因尚不十分明确，目前多认为与免疫紊乱有关。近年来西方及我国发病率均有不同程度升高。该疾病症状对患者的生活造成诸多不良影响，医疗费用投入负担重，使治疗该病成为急需要解决的问题。药物治疗IBD的主要目的是调节宿主防御，抑制炎症应答，除了抗菌药物（如甲硝唑和环丙沙星）用于改善肠道微环境以外，其他治疗均是基于此目的。现今，改变疾病的自然病史、最大限度地提高生活质量已逐渐成为IBD的最终治疗目标。传统的治疗药物有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但对重症患者疗效不佳。近10余年，随着TNF等生物制剂的问世，给IBD患者也带来更多新的有效的治疗选择。本文将对生物治疗的常用药物及治疗方案作一简要介绍。

一、生物制剂

1.抗肿瘤坏死因子

TNF-α是一重要的促炎症细胞因子，被认为是机体抵抗肿瘤和感染的介质，该因子使内皮细胞表面表达粘附分子，在炎症部位聚集单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞，发生细胞活化并分泌TNF-α及其他炎症因子，放大炎症瀑布反应，导致细胞死亡、炎症发生和纤维组织增生。而抗肿瘤坏死因子目的在于阻断肿瘤因子的效应，从而诱导及维持症状的缓解、帮助多余糖皮质激素的代谢并使黏膜愈合[1-2]。

临床上用于治疗炎症性肠病的抗肿瘤坏死因子制剂主要有三种：英夫利昔单抗（Infliximab,IFX）、阿达木单抗（Adalimumab,ADA）、妥珠单抗（Certolizumab，CRZ）。

（1）Infliximab

Infliximab是一种通过基因工程合成的鼠一人嵌合单克隆抗体，有75%人源和25%鼠源蛋白，能够中和可溶性及跨膜TNF，杀灭表达TNF-α的细胞，同时通过补体固定、抗体依赖细胞毒和产生IgG1FC片断诱导T细胞凋亡，使TNF生成细胞溶解。根据美国FDA关于infliximab的报告，infliximab的适应证包括:难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病（如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等）等。

由于infliximab的嵌合抗体特性使其免疫原性低，血药浓度高而起效快，多数在2周内即可发挥作用，约50%患者达到临床缓解，药物效应可持续数周至半年。常规治疗建议使用5 mg/kg静脉治疗（0、2、6周），缓解期可维持治疗（1次/ 8周）来预防复发；如病情复发，可将计量增至10 mg/kg。在美国，infliximab的输注时间为120 min，许多学者对其使用方法进行了对比：有研究表明，相对快速的输注较输注时间为120 min时产生的副反应要少[3]。治疗IBD的剂量为5 mg/ kg，7.5 mg/kg，10 mg/kg，输注时间为90 min和60 min，并未发现副反应，且总治疗费用较120 min时有所节约[4]。

Infliximab治疗IBD的效果优异。在使用的第8周可降低IBD患者内镜下的分度，增加黏膜愈合几率，减少糖皮质激素的使用或更有可能在使用的30周或者54周时停用皮质类固醇，在临床获得更好的症状缓解[5]，临床证据表明，在8～10周后作为维持治疗进行的注射同样是有效的[6]，且维持治疗其疗效优于间断性治疗。而在外科治疗CD所导致的肛周脓肿中，生物治疗逐渐成为重要的辅助方式[6]。有数据表明约有80%的CD患者合并有肛周疾病[7]，而常见的肛周区域的病变包括了肛门会阴脓肿和肛门阴道脓肿[8]，该病变的发生增加了直肠切除的风险[9]。一些研究表明，infliximab联合肛周脓肿手术治疗可使治愈率达到25%～90%，直肠阴道脓肿治愈率达到40%～60%[10]。Present DH等[11]的1项随机对照研究发现infliximab对于肛周脓肿有46%的治愈率，明显高于安慰剂。Gaertner等[12]比较了226例肛周脓肿病例，其中79例合并应用infliximab注射和外科手术，147例仅应用外科手术，发现两组均有相似的治愈率，约60%，infliximab注射并没有改变整体治愈率。Van der Hagen等[13]的一项研究，包括了17名患者的多步骤治疗，包括在麻醉下行引流术以引流复发性的脓肿和新形成的脓肿。其中7名患者仅使用手术治疗，而其余10名患者加上了infliximab注射，在24个月的治疗后，使用了infliximab的患者的治愈率达到了91%，而单纯使用手术治疗的治愈率为71%。此外，给予infliximab可降低需外科切除结肠手术的几率[9]，并可用于CD患者外科手术之后，给药措施为在第0、2、6周予5 mg/kg，症状可以得到全面的改善。

15年来infliximab进行了各项临床试验，期间全球也已有近92.5万人使用该药进行治疗，在治疗各适应证时的安全性和疗效已得到证实。Infliximab同样对儿童难治性CD有着显著的疗效，与其他常规药物相比，具有有效促进儿童患者恢复体质量和生长、改善儿童骨骼结构等优点[15]。2007年9月1起，infliximab（类克）也正式在中国上市。随着上市时间的延长，infliximab已被观察及证实的主要不良反应有：产生infliximab抗体、输液反应及药物性红斑狼疮等，长期应用infliximab可导致严重的免疫缺陷，增加感染结核杆菌、组织胞浆菌、隐球菌及曲霉菌的风险，一篇近期的综述[15]回顾了Infliximab孕期使用的先天异常有：脊柱异常，肛门闭锁，心脏瓣膜缺损，气管食管的、肾脏的和四肢的异常，但该文章的缺陷是，没有说明有多少人是主动报告副反应的，以避免报告者的偏倚。有研究[16]表明，在孕期使用infliximab与不使用该类物质的IBD患者的结局类似，而在孕期第二及第三阶段使用该药物是安全的，在此低风险下使用Infliximab的患者怀孕后可以继续使用该药物[16]。

（2）阿达木单抗（ADA）

阿达木单抗是完全重组人源性IgGl型抗TNF单克隆抗体，作用机制与infliximab相同，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎，2007年初FDA批准用于治疗中重度CD。与infliximab不同的是ADA的给药方式方便易行，以皮下注射的方式给药，基线使用的是160 mg/周，第2周使用的是80 mg/周，后以每隔一周40mg持续至20周[6]。一项56周的研究[17]发现，ADA在三个治疗亚组（疾病持续＜2年、2～5年、≥5年）中的临床治愈率均高于安慰剂，特别是疾病持续＜2年的临床治愈率维持一个较高的水平；基线使用的是80 mg/周，第2周使用的是40mg/周，之后54周使用的剂量为每周40 mg。Edouard Louis等[18]发现，ADA可以通过提高工作效率和疾病相关生命特殊质量来改善严重CD的适应性；患者在初始使用infliximab无效和对infliximab反应不佳时使用ADA可取得好的效果；在使用20周后，60%对infliximab反应不佳的患者以及47%对infliximab无反应的患者，简明炎症性肠病问卷（Short inflammatory bowel disease questionnaire,SIBDQ）的评分明显提高。

（3）妥珠单抗（CRZ）

妥珠单抗是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段，其Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接延长药物半衰期。与前两种抗肿瘤因子不同的是有较弱的免疫源性，不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应，不能介导T细胞凋亡。“延长半衰期”后，临床适应证为中至严重克罗恩病患者。用药方式是皮下注射，400 mg每4周给药1次，用药方便。2008年CRZ被FDA批准用于对CD的治疗。Takazoe等证实了其在中重度CD治疗中的安全性和功效[19]。但该药物也被证实了有一系列不良反应，包括:注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛，可疑引发淋巴瘤等，远期安全性评价有待进一步的跟踪研究。

2.抗白细胞粘附分子剂

人外周循环血液中的白细胞表达粘附分子（CAM），当组织发生炎症时，粘附分子可使这些白细胞与血管壁内皮细胞相应受体结合，迁移至炎症部位引起免疫反应。抑制白细胞粘附制剂可有效改善炎症反应，而IBD患者肠黏膜组织内粘附分子表达升高。临床上针对粘附分子靶向治疗主要有Alicaforsen、Natalizumab、MLN-02。

（1）Alicaforsen

Alicaforsen（ISIS 2302）是ICAM一1的反义寡核苷酸片断，作用机制为阻止目标RNA对蛋白的翻译，从而阻止ICAM一1的产生，改变肠道的免疫。Alicaforsen通常是灌肠剂局部给药，同样有研究表明该药物对CD可改善CDAI评分及临床症状和黏膜情况[20]。

（2）那他珠单抗（Natalizumab）

那他珠单抗是重组人化单抗，将鼠抗人α4整合素单抗的互补结合决定区转移至人IgG4抗体上而成。其作用机制是通过抑制阻断整合素-4信号来选择性阻止炎性细胞从血液中迁移到炎症部位。研究显示患者在服用那他珠单抗1周后，其能够阻止淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞等进入到炎症部位，但不能阻止嗜中性粒细胞的迁移[21]。一项随机对照临床试验表明，natalizumab用于CRP升高的活动性CD可达到有效的临床缓解[21]。Natalizumab为静脉注射，不良反应包括注射点过敏、头痛、发热、关节痛等。也有分析表明，natalizumab的使用可能与激活大脑机会致病性病毒-JC病毒而导致进行性多灶性脑白质病有关[22]，其安全性有待进一步证实。

（3）Vedolizumab（MLN-02）

Vedolizumab是a4b7 integrin单抗与人IgG1的重组体，选择性阻断a4b7与MAdCAM-1之间的信号传导，抑制白细胞向炎症部位移动。该药耐受性好，使用者尚无死亡及感染进行性多灶性脑白质病报道，已经通过对UC及CD患者治疗的第三期临床安全研究[23]。

3.TH1极化抑制剂

（1）Ustekinumab

现已明确IL-12/IL-23等细胞因子与克罗恩病的发病机制有关，诱导幼稚Th细胞分化并表达细胞因子。Ustekinumab是一种人源性抗IL-12/IL-23 P40亚单位单克隆IgG1抗体。其临床前期研究适应证包括中重度克罗恩病。不良反应包括:呼吸道感染、恶性肿瘤、心血管疾病、注射部位的局部反应、头痛、关节痛等。在一项随机对照、双盲的安慰剂对照试验中表明，ustekinumab疗法的副作用与安慰剂的没有很大差别，因此具备治疗的安全性，可能为治疗克罗恩病的有效方法，尤其是抗肿瘤坏死因子疗法失败的患者[24]。

（2）Fontolizumab

Th1细胞分泌IFN-γ，IFN-γ可扩大Th1介导的免疫反应性。Fontolizumab是一种人源性IgG1单克隆抗IFN-γ抗体，通过抗INF-γ来发挥作用，同时抑制Th2细胞的增殖。其临床适应为中重度克罗恩病。在临床研究中发现fontolizumab的治疗效果与剂量有关[25]。一般其耐受性较好，较高剂量时其不良反应包括:恶心、畏寒、乏力、类感冒症状等。

二、生物治疗联用免疫抑制剂

免疫抑制治疗在长期维持缓解中的作用不可替代，是激素减量期的常规治疗药物及诱导缓解后的维持治疗用药。用于治疗IBD的嘌呤类药物主要有：硫唑嘌呤（AZA）、咪唑硫嘌呤（AZP）、6-巯基嘌呤（6-MP）和6-硫代鸟嘌呤（6-TG）。其副作用包括过敏、白细胞减少、胰腺炎、消化道反应、淋巴瘤风险增加，检测嘌呤代谢酶可被用作嘌呤类免疫抑制剂的疗效和毒性的判断手段[26]。理论上，免疫抑制药物使用频率的增加和及时应用，可能会推迟或阻止疾病的进展，在运用抗生素、5-对氨基水杨酸钠和类固醇激素难治的病例中使用免疫抑制药物可以减缓病程，但是在这个过程中的问题是，标准化使用免疫抑制药物是否可以减短自然病程及防止病程进展。Cosnes等回顾了1978～2002年的文献发现，免疫抑制药物的使用从最初的0%增长到22%，但是并没有减少外科手术的应用[27]。近些年，许多专家基于对infliximab与嘌呤类药物联合应用治疗CD在临床研究中取得的成果，一些学者提倡在中度、重度CD的早期治疗中联合应用抗肿瘤因子制剂与免疫抑制剂。有研究发现长期生物治疗可能使患者罹患非何杰金氏淋巴瘤的可能性增加3倍，但此部分患者往往在生物治疗之前均已接受过免疫抑制剂治疗，而后者可使淋巴瘤的风险增加4倍，因此多数指南建议对年轻患者尽量避免早期合并使用生物制剂及免疫抑制剂[28]。世界胃肠病学会及欧洲克罗恩病共识和结肠炎组织关于炎症性肠病生物治疗的林顿共识意见指出：既往未曾用免疫抑制剂和infliximab者，两者联用对中度、重度CD效果优于单独用药，但使用同时应关注联合用药的危险性[29]。通过数据库搜索，经查证有11项研究是关于停用免疫抑制剂（IS）和/或抗TNF治疗，相比那些接受单一治疗的患者，同时应用免疫抑制剂和抗TNF治疗会增加发生感染的风险，特别是机会性感染风险[30]。

三、IBD治疗新策略

传统的IBD治疗方案为“上阶梯”方式，即先采用激素诱导缓解，若病情进展再采用激素与硫唑嘌呤联合治疗，若仍失败，最后再采用生物制剂。该方案使用相对毒性较小的药物达到缓解，降低不良反应风险，但有延误治疗时机可能，重症患者不可避免使用毒性大药物而出现过多的副作用，内镜改善率低，对黏膜愈合和预防复发无显著作用，免疫抑制剂使用时间滞后。该治疗不能改变疾病病程，患者往往治疗前生活质量已下降，手术风险高。15.6%的溃疡性结肠炎患者及46.6%克罗恩患者在发现疾病的十年间接受了手术治疗[31]。近来一个早期积极的治疗方案被提出——“下阶梯”方案。“下阶梯”方案即早期采用infliximab和硫唑嘌呤联合治疗，之后单用infliximab，如果需要可加用激素。较传统“上阶梯”方案更有效撤停激素，减少药物副作用及并发症，迅速诱导缓解，促进黏膜愈合，有效的控制病情和维持缓解。

有许多证据表明生物治疗可以减少住院和手术治疗几率，但并非所有患者均适合以生物治疗为一线的降阶梯方案。研究发现，在大多数病患中生物治疗持续时间需在1年以上[32]，长期治疗应综合考虑应用生物制剂巨额费用及带来的不良反应，远期肿瘤风险仍需要警惕。一项回顾性分析表明，在抗TNF治疗的病例中，应用联合疗法治疗克罗恩病停用抗TNF治疗的复发率较高，超过1年和2年的复发率分别接近40%和50%[30]。因此，对于那些有严重不良事件高风险，和停药后复发率低（深层缓解的病人）的患者们，可考虑应用降阶梯治疗[30]，抗TNF治疗和/或免疫抑制剂的停用应该根据患者病例的具体情况慎重选择决定。

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2014-12-20）

（本文编辑：龚伟）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.03.052

650032云南省第一人民医院消化内科

黄华，E-mail：hhtrq@163.com