肌酸激酶与CT冠状动脉造影下支架通畅情况的相关性

李颖娜，宋　翔，吴　芳，田树平，具海月，杨　立

中国人民解放军总医院放射科，北京 100853



肌酸激酶与CT冠状动脉造影下支架通畅情况的相关性

李颖娜，宋翔，吴芳，田树平，具海月，杨立

中国人民解放军总医院放射科，北京 100853

摘要：目的探讨肌酸激酶水平与冠状动脉药物洗脱支架远期支架通畅情况的相关性。方法选取2012年1月至2014年7月在本院行药物洗脱支架置入术并进行冠状动脉计算机血管成像(CTA)复查的患者74例，支架植入时间(20.5±13.1)个月。根据冠脉CTA结果分为支架通畅组与非支架通畅组，收集同期实验室检查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等生化指标。计量资料的比较采用t检验或非参数检验，计数资料的比较采用卡方检验。多项Logistic 回归分析各生化指标及基础和临床信息，在多种指标中只将在单变量分析时P<0.05的指标纳入多变量Logistic回归模型确定远期支架内通畅情况的独立决定因素。结果74例患者共置入支架74枚，冠脉CTA结果显示支架通畅患者51例、非支架通畅患者23例，支架通畅组的肌酸激酶水平和非支架通畅组分别为(75.9±29.4)U/L和(115.5±51.5)U/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.012)；支架通畅组肌酸激酶同工酶水平高于非支架通畅组[(3.5±5.3)U/L 比(1.7±1.3)U/L，P=0.034]。Logistic回归分析显示，肌酸激酶水平(OR=1.573，95%CI=1.022～2.421，P=0.039)是支架远期非支架通畅的独立决定因素。结论肌酸激酶水平是冠状动脉药物洗脱支架远期非支架通畅的独立决定因素。

关键词：肌酸激酶；药物洗脱支架；支架通畅；非支架通畅；预测作用

ActaAcadMedSin，2015,37(2)：140-146

随着药物洗脱支架的普及应用，冠心病患者的生存状态得到缓解[1- 2]。尽管药物洗脱支架的应用极大地降低了支架内再狭窄的发生率，但支架内再狭窄的发生仍是支架置入后的重要难题[3- 4]。有研究表明支架通畅性改变与机体的氧化状态有一定的相关性[5- 6]。肌酸激酶长久以来被认为与心肌的氧化代谢有关，它与肌酸激酶同工酶一起是评价支架植入后心肌梗死及死亡率的重要生化指标之一。随着后64排CT技术的发展，冠状动脉计算机成像(computed tomography angiography，CTA)做为一种相对无痛、无创、价格低廉、并发症少的检查，越来越广泛地应用于支架通畅情况的监测。本研究旨在利用冠脉CTA技术，探讨肌酸激酶水平对冠状动脉药物洗脱支架远期支架通畅情况的相关性。

对象和方法

对象收集2012年1月至2014年7月于本院支架术后，因再次出现冠状动脉粥样硬化症状或常规支架术后复查行冠脉CTA的患者共116例，按照纳入/排除标准进行筛选，最终纳入74例[男性54例、女性20例；年龄38~85岁,平均(60.55±5.19)岁]。纳入标准：(1)只在本院进行过1次支架置入手术的患者；(2)每例患者只置入1个支架；(3)未进行过搭桥手术的患者；(4)支架置入时间大于12个月的患者。排除标准：(1)同时患有其他非心血管疾病的患者；(2)进行过搭桥手术、心脏瓣膜手术的患者。所有患者的支架置入时间为(20.5±13.1)个月。支架置入时间定义为：患者最近一次冠脉CTA的时间与首次进行支架置入手术的时间之差(以月为单位)。术后所有患者自述均按医嘱规律服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β-洛克、沙坦及他汀类药物。根据冠脉CTA结果将研究对象分为支架通畅组与非支架通畅组。支架通畅定义为：在无伪影的CT轴位及最大密度投影(maximum intensity reconstruction，MIP)、曲面重组(curved planner reconstruction，CPR)图像中，支架显示清楚，形态自然，其内对比剂充盈均匀，支架远端血管充盈良好；非支架通畅定义为：在无伪影的CT轴位及MIP、CPR图像中，支架显示清楚，形态自然，其内对比剂充盈不均，可见充盈缺损区，支架管腔不同程度狭窄。收集同期实验室检查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等生化指标以及性别、体重指数、糖尿病、吸烟等患者的临床资料。

冠脉CTA扫描方法采用Philips 128排CT扫描机[Philips Brilliance(iCT)]，患者在行CT检查前至少4 h禁食，检查前3 min患者常规含服硝酸甘油1片，以获得最理想的图像。心率大于65次/min的患者在检查前1 h口服美托洛尔。先做胸部屏气正侧位定位像，然后行冠脉强化扫描，依心率行回顾性或前瞻性心电门控屏气技术扫描。扫描范围为支气管分叉至心脏膈面。CT机架旋转时间0.27 s，扫描参数为120 KV，最大管电流为800 mAs，视野171 mm，重建函数Standard XCB，矩阵512，扫描层厚0.8 mm，间距0.4 mm，准直128×0.625 mm，螺距0.16。采用心电门控管电流调制技术降低放射剂量(本研究患者所受的有效放射剂量为6.2～14.1 mSv)，应用Medrad Envision CT双筒高压注射器注射。经肘前臂静脉注射对比剂(碘比乐370，370 mgI/ml)50～70 ml，速率4.5～5.0 ml/s，以5.0 ml/s注入生理盐水30 ml。选取主动脉根部层面感兴趣平面测定循环时间，间隔1 s扫描1次，当感兴趣区内CT值超过120 HU时，延迟5 s自动触发扫描。舒张中期(75% R-R间期时相)的图像用于观察，如果该时相图像质量不能满足诊断需要，按照10%的间隔重建，选择能满足诊断要求的最佳时相的图像用于观察[7]。

图像后处理在Philips EBW4.0工作站进行重建，包括多平面重组、CPR、MIP、容积重组等技术并连续重建支架断面图像，最后筛选出质量最佳者作为诊断图像。

图像质量评估及数据分析所有图像均传至PACS系统，先进行图像质量评估，然后由本科2名放射科医师进行诊断分析，若意见不一致时，由另外1名高年资医师来确定。

图象质量评估方法采用5分制评分进行半定量分析：支架及支架内管腔显示清晰，无明显伪影者为1分；支架及支架内管腔显示清晰，有少量伪影，但不影响管腔观察者为2分；支架及支架内管腔显示尚可，有伪影，但对管腔观察有轻度影响者为3分；支架及支架内管腔显示欠清晰，有明显伪影，明显影响管腔观察者为4分；无法观察管腔为5分[8]。根据美国心脏学会将所有冠状动脉血管分为15段[9]，由心脏分析软件测量支架和血管的狭窄程度。支架的评估采用薄层横断面图像(扫描层厚0.625 mm)。诊断时根据横断面图像及多平面重组、CPR、容积重组、MIP等重建图像进行综合分析，重点观察支架横断面图像，适当调整窗宽、窗位，至少2个平面显示支架及血管狭窄才能做出肯定性的诊断。

冠状动脉病变分类冠脉狭窄计算公式采用国际通用的目测直径法：血管狭窄程度=(狭窄部分近远心端正常血管直径的均值-狭窄处直径)/狭窄段近远心端血管直径均值 × 100%。所有患者支架以外血管节段的粥样硬化斑块狭窄程度的计算采用Gensini积分法对各支冠状动脉狭窄病变定量评定。狭窄程度≤25%：1分；26%～50%：2分；51%～75%：4分；76%～90%：8分；91%～99%：16分；100%∶32分。不同节段再乘以相应系数：左主干×5；左前降支近段×2.5；中段×1.5；远段×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左回旋支×2.5，远段和后降支、钝缘支均×1，右冠近段、中段、远段均×1；每例患者最终总积分为各段积分之和。

实验室检查在冠脉CT检查前，空腹至少12 h收集所有患者的静脉血。静脉血离心，析出血清。采用COBAS8K3仪器，应用ELISA法，检测包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、尿素、肌酐水平。

统计学处理计量数据用均数±标准差表示，比较采用t检验或非参数检验；计数资料用频数和百分数(n，%)表示，比较采用卡方检验。将t检验和卡方检验中比较差异有统计学意义的指标，即P<0.05 的指标纳入多项Logistic 回归模型，分析各生化指标及基础和临床信息对远期支架内通畅情况的独立预测因素。全部统计分析均用SPSS 22.0(SPSS Inc.，Chicago，Illinois，USA)软件包处理。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

基线人口学与临床特征本研究共纳入74例患者，共置入支架74枚；支架通畅组(图1)51例，平均年龄(60.9±11.9)岁，合并高血压者35例。非支架通畅组(图2)23例，平均年龄(59.7±9.0)岁，合并高血压者16例。非支架通畅组肌酸激酶水平、肌酸激酶同工酶水平均高于通畅组(P<0.05)。两组性别、体重指数、糖尿病、吸烟情况等实验室指标差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

RCA：右冠状动脉；CTA：冠状动脉计算机成像

RCA：right coronary artery；CTA：computed tomography angiography

图 1男性，45岁，RCA远段可见支架，支架通畅

Fig 1A 45-year-old male patient with stent implantation in the RCA.Coronary CTA shows the stent is patent

图 2男性，62岁，冠脉CTA可见RCA(箭头)支架置入，支架非通畅，支架内可见充盈缺损

Fig 2A 62-year-old male patient with stent implantation in the RCA(arrow).Cornoary CTA shows filling defect in the stent，and the stent is not patent

表 1　支架通畅组与非支架通畅组患者临床基本特征及生化结果

图像质量评估与支架的解剖分布74例行冠状动脉CTA检查患者的图像质量评分为1～3分，其中 1分51例(68.9%)、2分19例(25.7%)、3分4例(5.4%)，平均图像质量评分为(1.4±0.59)分。74例患者共植入74枚支架，其中位于前降支支架32枚(43.2%)、右冠状动脉支架25枚(33.8%)、回旋支支架12枚(16.2%)、左主干支架1枚(1.4%)、第一对角支支架4枚(5.4%)。支架主要位于前降支和右冠状动脉。

支架内通畅组与非支架通畅组支架情况两组间支架长度、支架直径及支架前狭窄程度差异均无统计学意义(表2)。

支架以外血管节段粥样硬化情况支架通畅组与非支架通畅组冠状动脉粥样硬化Gensini积分比较差异无统计学意义(21.82±9.25比25.63±7.28，P>0.05)。

Logistic回归结果多项Logistic回归显示血清肌酸激酶水平与非支架通畅相关(OR=1.573[1.022-2.421]，P=0.039)，得出肌酸激酶水平为非支架通畅的独立决定因素。

表 2　冠状动脉支架情况(x-±s)

讨论

本研究显示肌酸激酶水平在非支架通畅组明显高于支架通畅组，同时肌酸激酶同工酶水平非支架通畅组高于支架通畅组。经过Logistic回归证明肌酸激酶水平是药物洗脱支架非支架通畅的独立预测因素(OR=1.573,P<0.05)。

随着支架植入后，支架所在血管节段的病理生理状态的改变，支架内再狭窄及支架内血栓形成不可避免，有文献报道支架内通畅状态的改变与机体的氧化状态有较大相关[5- 6]。其原因在于机体的氧化状态与支架植入后引发的炎性反应有密不可分的关联。一方面支架植入后引发的炎性反应加强了支架内膜的氧化应激状态，另一方面氧化应激状态具备的促炎特性，促进炎性反应的发生[10- 12]。此外，也有研究表明，支架植入后引起的内膜氧化应激反应可以引发一系列的促进内膜增生与血管重建的反应，最终导致支架内血栓形成和支架再狭窄[13- 15]。因此探究与机体氧化状态相关的常规血液生化标记物具有重要的意义。肌酸激酶与肌酸激酶同工酶两者长期以来被认为与心肌细胞的氧化状态有着重要的关系。

肌酸激酶通常存在于动物的心脏、骨骼肌及脑组织的细胞浆和线粒体中，是一个与细胞内能量转运、肌肉收缩、ATP的再生有直接关系的重要激酶[16]，在心肌能量学中发挥重要的作用。有研究报道由冠脉阻塞导致的持续心肌缺血消耗了所有的磷酸肌酸，以致阻断了ATP的供应，最终导致心肌损伤或梗死[17- 18]。当心肌发生损伤或梗死时，心肌细胞破裂，大量的肌酸激酶释放入血。因此，检测肌酸激酶水平能够为监测心肌的局部缺血、受损心肌细胞的氧化作用及重构能力提供有效的途径。因此，对于支架置入术后的患者，其支架的通畅情况可直接影响其所在血管周围的心肌供血。本研究评估了支架通畅组与非支架通畅组间肌酸激酶水平的差异，旨在通过肌酸激酶水平的差异间接评估支架的通畅情况。本研究显示当支架非通畅时，其肌酸激酶水平明显高于支架通畅时，这与Dzeja等[17]与Reimer 等[18]的分析相一致，原因可能是首先支架非通畅时，其内可见内膜增生或血栓形成，与病变区的炎症反应有密切的关系，过多炎性因子的释放可能诱发局部组织的氧化和抗氧化失衡，同时其又可进一步激活炎性反应，如此炎性反应促进氧化反应，氧化反应反作用于炎性反应，最终导致肌酸激酶水平稍高；其次，冠状动脉支架置入后，支架的支柱可能遮挡住支架所在血管节段的细小分支的血流，造成细小分支血流的供血心肌发生微损伤，如果支架非通畅时，代表支架内可能出现内膜增生或血栓形成，则会加重支架所在血管节段内膜分支血流的遮挡，相应的心肌微损伤也会加剧，最终导致支架非通畅组比支架通畅组的肌酸激酶水平稍高[19- 22]。与国内外其他研究不同的是，本研究两组组间比较，肌酸激酶水平虽存在差异，且具有统计学意义，但两组肌酸激酶水平均在正常范围(2～200 U/L)，其原因可能是本研究在对象选择上，支架植入时间均>12个月，这样可以避免支架置入早期(<3个月)机体应激反应引起的肌酸激酶水平升高。所以，当支架植入1年左右的患者，如果其肌酸激酶水平处于稍高水平，则应警惕其支架非通畅的可能。

肌酸激酶同工酶水平是评价心肌受损的特异性与敏感性指标，当支架植入的患者其支架通畅性发生改变时，其支架所在血管的血流减少，造成不同程度的心肌损伤。有研究报道其升高在支架介入术后早期很常见，同时与6个月死亡相关[23- 24]。本研究通过支架通畅组与非支架通畅组组间比较，发现肌酸激酶同工酶水平在非支架通畅组较支架通畅组高，这与上述研究结果相一致；但本研究肌酸激酶同工酶水平均在正常偏下水平(肌酸激酶同工酶参考值：0～24 U/L)，原因可能是血清肌酸激酶同工酶水平升高主要发生在支架介入术后的早期(<3个月)，抑顿或休眠的心肌因血管的恢复发生再灌注损伤所致[25]；本研究支架置入后的随访中位时间23个月(20～30.25个月)，均大于12个月，其局部缺血或梗死的心肌细胞可能早已发生心肌纤维化及瘢痕组织形成。同时有研究显示远期支架内膜粥样硬化的发生率在药物洗脱支架为31%，粥样硬化开始的中位时间为2160 d(72个月)[26]。本研究支架内膜增生的发生率为24.1%，支架内膜增生组的中位时间约23个月(20～30.5个月)，均稍低于上述研究，也可造成肌酸激酶同工酶水平相对较低。

本研究的不足之处：(1)本研究的样本量相对有限；(2)本研究只将支架通畅与非支架通畅的情况进行比较，未将非通畅情况进一步细分进行比较，此项工作有待进一步探究；(3)本研究只研究置入1个支架的患者，对于置入多个支架患者的肌酸激酶水平变化情况尚缺乏对比研究。

综上，肌酸激酶是药物洗脱支架远期非支架通畅性的独立预测因素。对于支架植入时间>1年的患者，如出现肌酸激酶水平正常偏高，结合冠脉CTA，可以为临床非支架通畅性起到一定的提示作用。同时肌酸激酶同工酶水平在正常范围内，若肌酸激酶同工酶在正常偏低水平也应引起注意。

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·论著·

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.02.002

Correlation of Creatine Kinase with Patency of Stents Using Coronary Computed Tomography Angiography

LI Ying-na，SONG Xiang，WU Fang，TIAN Shu-ping，JU Hai-yue，YANG Li

Department of Radiology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：YANG LiTel：010- 66939564，E-mail：yangli301@yahoo.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the potential correlation between creatine kinase and the long-term patency of coronary drug eluting stents.MethodsThe clinical data of 74 patients who had undergone coronary computed tomography angiography after drug eluting stents implantation were retrospecpectively analyzed.Based on the computed tomography angiography findings，these patients were divided into patency group and non-patency group.The mean follow-up time was(20.5±13.1)months.The serum levels of creatine kinase and creatine kinase isoenzyme were measured to determine the relationship of stent patency with these oxidative-related biomarkers after long-term follow-up.Thettest or non-parametric test was adopted to compare the intergroup difference of measurement data，whereas chi-square test was conducted to test the difference of enumeration data.Logistic regression was adopted to analyze the biochemical indexes and clinical information.Only variables with aPvalue of less than 0.05 in the univariable analyses entered the multivariate Logistic regression model.ResultsPatients in the non-patency group had significantly higher serum creatine kinase level compared with patients in patency group [(115.5±51.5)U/Lvs.(75.9±29.4)U/L，P=0.012] and significantly higher level of creatine kinase isoenzyme [(3.5±5.3)U/Lvs.(1.7±1.3)U/L，P=0.034].Furthermore，the Logistic analysis showed that serum creatine kinase level(odds ratio=1.573，95%CI=1.022-2.421，P=0.039)was an independent predictor of stent patency.ConclusionCreatine kinase is an independent risk factor associated with stent non-patency.

Key words：creatine kinase；drug eluting stents；stent patency；non-stent patency；prediction

(收稿日期：2014- 12- 08)

中图分类号:R816.2

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2015)02- 0140- 07

通信作者：杨立电话：010- 66939564，电子邮件：yangli301@yahoo.com

基金项目：国家自然科学基金(81371547)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81371547)

·论著·