树突状细胞分泌的IFN-λ在丙型肝炎病毒感染中的作用

莫柱冰，项丹丹

(1.广东省云浮市人民医院，云浮 527300； 2.天津华立达生物工程有限公司，天津 300457)



树突状细胞分泌的IFN-λ在丙型肝炎病毒感染中的作用

莫柱冰1，项丹丹2

(1.广东省云浮市人民医院，云浮 527300； 2.天津华立达生物工程有限公司，天津 300457)

近年来在Ⅲ型干扰素(IFN-λ)基因区域的单核苷酸多态性可以很好地预测自发性的或是经过药物治疗的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的愈后。至此，越来越多的证据表明，人体先天性免疫应答与IFN-λ基因型效应息息相关。树突状细胞(DCs)在宿主HCV感染的免疫应答中起到关键作用，并且这些至关重要的作用在IFN-λ基因型效应中也正逐渐体现。DCs可以分为很多个亚群，其中主要分泌IFN-λ的DCs，有骨髓样树突状细胞和浆细胞样树突状细胞。基于DCs生物学的复杂性，本综述旨在总结目前已知的有关DCs在HCV感染中所起到的作用以及IFN-λ与DCs的关系。

丙型肝炎病毒，Ⅲ型干扰素，树突状细胞，浆细胞样树突状细胞，骨髓样树突状细胞，先天性免疫

据WHO统计，HCV感染患者人数占全球人口的3%，我国一般人群抗HCV阳性率为3.2%[1]，由于病毒的自然清除率很低，80%的患者都发展成为慢性感染，并伴随长期的并发症，包括肝硬化、肝癌，最终死于慢性的肝衰竭[2]。近年来，在IFN-λ基因区域的单核苷酸多态性(SNP)可以很好的预测自发性或是经过药物治疗的HCV感染患者的愈后[3-7]。Ge等[3]曾首先确认了rs12979860SNP。在实施聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合疗法后，携带有利基因型(rs12979860 CC)的患者相比于携带不利基因型(rs12979860 TT 或CT)的患者，有2倍的可能实现持续性病毒学应答。随后，又相继有学者确定了rs8099917(TT 相比于GT/GG) 是一个与rs12979860 相邻的强烈连锁不平衡的SNP。Rauch 等[8]学者同样也确认了rs8099917基因型和HCV感染及其对治疗反应的相关性。这些研究都肯定了IFN-λ的单核苷酸多态性和其抗HCV感染能力以及治疗HCV结果之间的重要联系。IFN-λ基因编码IFN-λ属于Ⅲ型干扰素成员，同属于天然免疫细胞因子。DCs是产生IFN-λ的主要细胞，并且在抗HCV的宿主免疫应答中起到关键作用[9]。本文在IFN-λ及其基因多态性的背景下阐述了DCs在慢性HCV感染中所起到的作用。

1 IFN-λ在HCV感染中的基因多态性

应用长效干扰素α联合利巴韦林(Peg-IFNα/RBV)这种传统的抗病毒治疗方法治疗CHC(慢性丙型肝炎)，由于低水平的应答率、沉重的经济负担及严重的不良反应，都促使科学家寻求成功清除HCV与宿主遗传因素的关系。2009年具有里程碑意义的事件是全基因组研究协会(GWAS)成功描述了在IFN-λ基因区域的单核苷酸多态性(SNPs)可以很好地预测通过Peg-IFNα/RBV治疗的Ⅰ型基因型的HCV感染患者的愈后情况[3-5,8]。对于SNPs研究最多的两个有利的变异体就是rs12979860 和 rs8099917，对于Ⅰ型基因型的HCV感染患者的持续的病毒学应答(SVR)可以做出很好的预测，但显然这也影响Peg-IFNα/RBV对于Ⅱ型基因型及Ⅲ型基因型HCV感染患者的治疗[10]。随后，这种遗传变异与慢性HCV感染患者的HCV自发清除及肝脏炎症的关系也逐渐被人们所认识[11-13]，这也表明了IFN-λ基因效应在先天免疫应答中所发挥的作用。

2 IFN-λ

IFNs根据结构、受体及生物学作用的不同可分为ⅠIFN、ⅡIFN、ⅢIFN，这些细胞因子对于体内免疫应答的建立起到关键作用。ⅠIFN包括IFN-α和IFN-β，ⅡIFN只有IFN-γ[14]。ⅢIFN或是IFN-λ在2003年被两个独立研究机构同时发现[15,16]。起初，IFN-λ有三个家庭成员，包括IFN-λ1(IL29)、IFN-λ2(IL28A)和IFN-λ3(IL28B)。值得一提的是IFN-λ与IL-10(白细胞介素10)家族细胞因子和ⅠIFN表现出很大的相似性[17]，其信号传导通路都是通过JAK/STAT途径导致干扰素刺激基因(ISGs)活化进而发挥抗病毒效应[15,18]。IFN-λ在体外可以抑制多种病毒，其中包括HCV，IFN-λ在体外可以通过三种独立模式抑制HCV的复制[22,20]。体外实验证实，IFN-α可以诱导IFN-λ基因的表达，并且这两类细胞因子可以增强彼此的生物学活性[21,22]。

除了抗病毒生物学功能，IFN-λ还可以对免疫细胞发挥其负载多变的功效，简单来说，IFN-λ可以减少Th2细胞因子的产生，包括IL-4、IL-13、IL-14及IL-15，这样就潜在增强了Th1发挥其被动免疫应答[23,24]。IFN-λ还可以通过诱导调节性T细胞减少而增强获得性免疫应答，增加CD8+T的数量[25]并且增强CD8+T的细胞毒性[26]。

2013年，一个新的多态性(rs368234815)被定位在IFN-λ2与IFN-λ3之间，这是由于突变产生的IFN-λ4基因，编码IFN-λ4，一个新IFN类似物，可以同样介导抗病毒作用[27]。rs12979860与rs368234815相比有严重的连锁不平衡性，并且IFN-λ4基因可以改造ISG基因的表达，进而可以更好地对病毒进行清除，尤其对非洲血统的宿主。IFN-λ4准确的分子机制还有待于进一步的研究[28,29]。

3 IFN-λ受体及信号传导

所有的IFN-λ信号传导都通过同一种受体，即异质二聚体复合物发挥其功能。这个复合物由IFN-λR1(IL28R)和IL10R2组成[15,16]，这两种物质在IFN-λ信号传导中缺一不可，其中IL10R2表达广泛，而IFN-λR1的表达只限定在特定的上皮组织中，包括角质细胞、肾脏细胞、肺以及胃肠道组织，还有一些特殊的免疫细胞。IFN-λR1的基因可以产生几个剪接变体，包括:完整长度及膜结合性IFN-λR1和分泌可溶性的IFN-λR1[31]。

IFN-λR1 mRNA在人免疫细胞的表达，特别是在B细胞、T细胞及NK细胞的表达，之前的研究已有阐述。但是，这些免疫细胞都表现为表达大量的IFN-λR1可溶性受体，这些可溶性受体可以抑制IFN-λ发挥其生物学活性。与之相比，研究人员也在浆细胞样树突状细胞(pDCs)和外周血单核细胞(PBMCs)上检测出大量IFN-λR1的表达[30,32,33]，而这两种细胞则表现为膜结合的IFN-λR1，则不会抑制IFN-λ发挥其生物学活性。并且经研究证实，当IFN-α激活pDCs时，可以上调IFN-λR1在pDCs的表达，也就是说IFN-α可以增强IFN-λ受体的表达并增强IFN-λ的敏感性，同时也证明了IFN-λR1在HCV感染的肝细胞的表达与未受刺激的pDCs相似[34]。

之前的研究结果一直纠结于免疫细胞是否是IFN-λ的作用靶点。很多研究都未能证明IFN-λ(IFN-λ1和/或IFN-λ2)对于免疫细胞(B细胞、T细胞、NK细胞及单核细胞)会产生免疫应答[30,35]。但与此相反的是，另外一些研究结果显示，IFN-λ对于单核细胞、树突状细胞及T细胞会产生直接的免疫应答[36,37]。通过对pDCs研究发现，IFN-λ1可以改变例如CD80[38]这样的共刺激分子的表达，并且pDCs通过上调ISG MxA[34]的表达而对IFN-λ3更加敏感，还能进一步促进IFN-α的表达。IFN-λ在这里对pDCs发挥正反馈作用，增强了肌体对于病毒的免疫应答。

4 树突状细胞

DCs是人体的专职抗原递呈细胞，对于HCV清除的先天性免疫应答中起到关键作用。DCs是一类稀有的细胞群，只占到人外周血细胞的0.3%～0.5%[41，42]。DCs主要分为两类：pDCs和传统的骨髓样树突状细胞(mDCs)，两者的形态学、表型、功能都有很大的差别。

mDCs起源于骨髓的前体细胞，表现为经典的DCs的形态学，树枝样突出的形态。mDCs同样作为专职的抗原递呈细胞可以激活先天性或是效应性T细胞[40]。mDCs可以进一步分为mDC1 CD1c+和mDC2 CD141+，人mDC2s与鼠CD8a+ DC极为相似。mDCs可以表达多样的toll样受体(TLRs)，例如TLR2可以识别病毒配体(包括HCV核心抗原)；TLR3可以识别双链RNA病毒。mDC2s表达TLR3的水平要高于mDC1s，但不表达TLR4。在骨髓及在外周血中，mDC2s是DCs中最少的一个细胞群。mDC1s主要分泌IL-12，因在促进CD8+T应答中比mDC2更加有效。

与此相比，pDCs表现为浆细胞样的细胞形态学，并在稳态条件下表达低水平的MHC Ⅰ类分子、MHCⅡ类分子及协同刺激分子，例如CD86[8]。pDCs可以高表达模式识别受体TLR7和TLR9，但不表达TLR3，因此可分别识别单链RNA病毒及CpG-承载的DNA病毒配体[44]。所以在接受病毒刺激时，pDCs可以分泌大量的干扰素并对抗原进行递呈。并且pDCs通过产生趋化因子协助NK细胞，改变Th1/Th2反应[45]。

与健康人比较，慢性丙型肝炎(CHC)患者外周血中循环的mDCs和pDCs有所减少[46-50]，但在CHC患者肝脏组织中DCs总数却有大幅增加[50，51]。并且，在CHC患者血液循环中的DCs 数量与血清丙氨酸转氨酶和肝脏病变的严重程度成反比。这也就表明了免疫细胞转移到肝脏可以减少血液循环中DCs的数量。CHC患者肝脏组织中mDC2数量的增加也被证实[39,43]。除了数量的增加，肝脏组织表现为高表达CD40、CD80、CD83 及CD86的现象，与外周血中DCs所表达的表型来说，这是更为成熟的表型[52]。

5 DCs与宿主对HCV的免疫应答

对于HCV感染患者，无论是先天性免疫应答还是适应性免疫应答都参与肌体对于病毒的清除。人体对抗病毒的第一道防线就是干扰素，使细胞处于抗病毒状态及控制病毒的复制[53]。特定的病毒被认为是病原体相关的分子模式，被模式识别受体(PRRs)所识别。有两组PRRs可以识别病毒感染，RIG-I样受体和TLRs(TLR3、7、8 或9)[54]。下游的信号传导导致IFN调节因子3的转录以及IFNs和促炎细胞因子的合成[55]。

人类pDCs识别HCV主要通过TLR7介导的通路[48]，mDCss识别HCV主要通过TLR3介导的通路[39]。随后DCs分泌IFNs与IFNs受体相结合，激活JAK/STAT信号传导，最终活化ISGs[56]。ISGs的表达促使细胞建立起一种抗病毒状态，包括周围未被感染的肝细胞。但是，肝脏的内生IFNs抗病毒效率很有限，尽管也表达很多的ISGs。有证据表明，肝脏中IFN-λ比IFN-α更容易激活发挥其抗病毒功效[57]。

HCV可以在不同水平阻止IFN产生应答反应：包括产生NS3/4A蛋白质裂开适配器分子及抑制PRRs的信号传导。HCV的核心蛋白干扰JAK/STAT信号传导通路并且干扰ISGs的表达。NS5A可制约很多ISGs的功能，并且HCV可直接影响pDCs，影响IFNs的产生[58]，促进pDCs的凋亡。因此在这种情况下HCV可以逃避宿主的抗病毒免疫应答。而pDCs在肝细胞中可以通过TLR7识别病毒RNA，进而克服这种免疫逃逸现象，这就导致了干扰素刺激基因的合成及干扰素的分泌[48]。

6 树突状细胞主要分泌IFN-λ

有证据表明，人体遭受HCV感染时，肝脏细胞、DCs及巨噬细胞都可以分泌IFN-λ[38,59-63]。并且在HCV感染中，外周血中的mDC2作为DCs的一组成员起到主要分泌IFN-λ的作用[39,52]。数据表明，IFN-λ在HCV感染的肝脏细胞通过TLR3信号传导通路发挥应答主要依赖于细胞与细胞之间的相互作用[39]。与DCs的其他成员相比，mDC2在HCV感染的肝脏细胞可分泌大量的IFN-λ[52]。而与这些研究形成对比的是，Murata等[65]发现mDC2主要被TLR3激动剂激活，pDCs主要被TLR7激动剂激活，这两类DCs均可分泌大量的IFN-λ。通过进一步检测IFN-λ的水平发现，在PBMCs中只检测到TLR7激动剂激活途径而未检测到TLR3激动剂激活途径。有证据表明，通过TLR7激动剂刺激HCV感染患者的PBMC，可以检测到大量的IFN-λ mRNA[65]。重要的是，这个研究发现在CHC 患者体内，IFN-λ蛋白的激活与Peg-IFNα/RBV治疗产生的应答密切相关， 准确率高达95.7%，而用IFN-λ基因型检测准确率仅65.2%[64,65]。

迄今为止，还有文献怀疑IFN-λ基因是否可以改变IFN-λ蛋白的表达。早期的研究发现，在全血细胞中IFN-λ蛋白的高表达与相应的IFN-λ基因高表达相关[4,5]。但是，相似的研究在PBMCs中并没有表现出这种相关性。在一些独立研究报道中，通过检测CHC患者的肝活组织检查发现，IFN-λ的表达与IFN-λ的基因型没有相关性[66-68]。Yoshio等[52]发现HCV患者mDC2s大量分泌IFN-λ与IFN-λ基因型应答有关。还有一些研究报道称IFN-λ基因型与mDC2s或pDCs分泌的IFN-λ不相关[34]。所以通过上述报道，IFN-λ的分泌可能与IFN-λ基因型的瞬时调控有关，还与细胞的类型以及在感染所处的重要阶段相关。进一步的证据表明，外周血中DC与组织中的DC是不同的[69,70]。

7 结论

自2009年发现的IFN-λ多态性可以预测HCV的清除，相关潜在机制的研究也取得了很大的进步，特别是DCs(例如mDC2s和pDCs)对IFN-λ而言都非常重要。基于两者在先天性免疫应答或获得性免疫应答中的重要作用，IFN-λ的表达似乎控制着疾病的结果。然而IFN-λ基因多态性如何进行调控还在研究当中。进一步的研究还需明确IFN-λ在HCV感染中如何调控DC的免疫应答来改善患者的预后结果。

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2015-01-30

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