冠状动脉微血管性心绞痛发生机制和诱发因素及治疗学研究进展

郑　蕊，樊官伟(综述)，商洪才,2※(审校)

(1.　天津中医药大学中医药研究院，天津 300193； 2.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室和北京市

重点实验室，北京100700)

冠状动脉微血管性心绞痛发生机制和诱发因素及治疗学研究进展

郑蕊1△，樊官伟1(综述)，商洪才1,2※(审校)

(1.天津中医药大学中医药研究院，天津 300193； 2.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室和北京市

重点实验室，北京100700)

冠状动脉微血管性心绞痛(microvascular angina,MVA)，又称心脏X综合征，1973年由Kemp[1]正式命名，是指心电图或运动平板试验阳性，而冠状动脉造影正常，具有典型劳力性心绞痛，并可排除冠状动脉痉挛的一组临床症状群。Cannon和Epstein[2]于1988年提出，由于小的冠状动脉血管(<500 μm)功能障碍所致的心肌缺血而引起MVA患者的胸痛，建议称之为MVA。现就近年来MVA发病机制及治疗予以综述。

1发病机制

1.1冠状动脉血流储备功能下降Rinkevich等[3]利用心肌声学造影测定心肌血流量速度和心肌血容量，观察到MVA患者的冠状动脉自身调节功能异常。利用心血管磁共振成像技术，观察到女性患者的心肌灌注储备指数明显低于正常组[4]。同时，Galuto等[5]使用胸多普勒回声心动描记术及心肌对比超声心动描记术发现，MVA患者的微血管中血流流速、血流储备能力显著下降。进一步检测患者生化酶，Gur等[6]注意到：血清对氧磷酶1可抗低密度脂蛋白氧化，减轻氧化低密度脂蛋白的细胞毒性，而MVA患者的血清对氧磷酶1活性明显低于对照组。在MVA患者中还高表达一种新型敏感指标——心-踝血管指数，该指标并不受心脏收缩压影响，是MVA的独立预报因子[7]，这些都提示了微血管可能存在损伤，血流储备能力显著下降。

直观来看，在MVA患者的小动脉中观察到不同程度的病理变化，如淀粉样变性冠状动脉纤维肌性增生[8]：原发性系统淀粉样变性是以免疫球蛋白轻链的碎片组成细胞外纤维沉淀物为特点，因为淀粉样蛋白能广泛渗透到心肌微血管壁，所以可引起微血管狭窄，冠状动脉血流储备能力下降，发生心绞痛[9]。

从各个方面来讲，微血管损伤、冠状动脉血流储备能力下降会在机体活动时，心肌供血得不到相应的增加，是MVA患者活动时发生心绞痛的重要原因。针对这样的机制，临床上常会选用钙通道阻滞剂扩张中小动脉，改善局部心肌缺血，扩张外周血管，减轻心脏工作负荷，缓解心绞痛。

1.2内皮功能障碍研究证明，血管内皮功能下降会引起冠状动脉微血管功能障碍[10]。内皮细胞产生的收缩和舒张因子之间的平衡稳态决定着血管的正常生理功能，一氧化氮、血管收缩因子内皮素1以及血管紧张素Ⅱ均起着重要的调节作用。MVA患者中损伤内皮细胞的超氧自由基水平比对照组显著升高[11]，导致一氧化氮合成和分泌减少或者内皮素1的过度释放[12]，最终两种调节因子失衡将导致微血管的收缩，使心肌供血不足，出现心绞痛症状。

进一步的观察发现，MVA患者γ谷氨酰转移酶活性明显高于正常人。γ谷氨酰转移酶是谷胱甘肽跨膜转运的介质，是微血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化、氧化应激升高的间接指标[13]。它的升高说明MVA的发病机制可能是多方面的。除了内皮功能障碍，了解动脉粥样硬化、氧化应激的存在与否，也有助于解释MVA的发病机制。

1.3炎症Vane和Botting[14]研究发现，在血管壁的炎症和增殖反应中，炎性细胞因子和生长因子可能会反过来引起微血管损害。炎症可能是引起冠状动脉微血管内皮功能受损微血管的舒缩功能异常的重要因素之一。例如，血清中C反应蛋白不仅能诱导冠状动脉内皮细胞细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的高表达,还能促进巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白[15]，使微血管变狭窄。在临床上就有选择丹参酮ⅡA磺酸钠注射液降低患者C反应蛋白表达，从而改善心功能的治疗方案[16]。

由于大量炎性细胞因子可抑制骨髓造血功能和促红细胞生成素的生成，并影响铁代谢抑制红细胞的成熟，使幼稚的红细胞进入外周血，红细胞体积异质性增加，MVA患者的红细胞体积分布宽度指标显著高于正常组[17]，该指标的增大与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)或非冠心病患者的心血管事件的发生率和病死率呈正相关[18]，说明炎症导致的红细胞体积分布宽度升高可能是MVA的发病机制之一。

2诱发因素

2.1幽门螺杆菌最近文献报道幽门螺杆菌与MVA相关，发现在MVA患者中幽门螺杆菌抗体高频表达[19]。幽门螺杆菌是革兰阴性菌，能感染人的肠胃，也可能会引起肠道外的感染，表现为一些功能性缺血性心脏疾病和呼吸系统病。Rasmi和Raeisi[20]推测，幽门螺杆菌会引起内皮功能障碍，引起慢性炎症，提高促炎性细胞因子、细胞黏附分子、生长因子和急性期蛋白的表达，也发现在由幽门螺杆菌引起的MVA患者中同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸能引起患者血管内皮功能障碍和微血管缺血[21]。总之，目前认为幽门螺杆菌由于引起血管内皮功能障碍从而影响微血管功能。

2.2雌激素有系统评价显示，在1934例MVA患者中女性占56%[22]。2004年美国心脏协会与美国国家心肺及血液研究院联合报道，MVA女性患者中大约60%发生在绝经后[23]。Rosano等[24]观察107例具有心绞痛症状但冠状动脉造影无异常的女性，发现其中有95例患有MVA，其中在绝经期开始有胸痛症状63例，32例胸痛症状开始于围绝经期，对于此现象，猜测MVA与雌激素水平相关。Peters和Milson[25]设计试验，观察了25例伴MVA的绝经后女性在经皮肤吸收17β-雌二醇后，胸痛症状明显减轻。

对此类现象进一步研究可发现，雌激素除有抗动脉粥样硬化的作用外，还有抗炎、抗氧化、增加血管壁弹性、抑制细胞增殖的特征，是女性重要的保护因子[26]。在子宫切除和卵巢激素分泌不足的患者中，MVA发病率升高，这些均说明，雌激素水平的变化与MVA的发病有一定相关性。

2.3情绪因素中医认为人以气为本，气以通为贵。若情志不遂，气机不畅，则妨碍正常气血运行和心主血脉藏神的功能活动。对51例MVA患者的证候分析发现，患者中的86.3%有情志抑郁或烦躁易怒等症状[27]，同时高特质焦虑的MVA患者更容易诱发缺血[28]。越来越多的证据表明，MVA患者对交感神经刺激的敏感性增高，对疼痛的敏感性增高，有迷走神经功能障碍患者的冠状动脉血流储备量异于正常人，平均和最大舒张期储备均低于正常组[29]。研究者进而总结以上临床经验、分析病机特点，确定了以理气宽胸活血法治疗MVA，在改善心绞痛症状和中医证候上显示出一定的优势[30]。并且发现远期疗效良好，配合西药使用较单纯中药或常规西药单独使用效果更好[31]。

3治疗

3.1常规治疗

3.1.1曲美他嗪目前对于MVA，西医主要还是采取药物干预，由于心绞痛的发生会伴随着心肌能量代谢的障碍，曲美他嗪作为一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物而常用，它可利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能，显著减少心肌缺血期间细胞内的酸中毒，减少钙超载[32]，可提高MVA患者的耐受性。徐辽杭和卢亮[33]在MVA常规治疗基础上加用曲美他嗪片，取得较好疗效。

3.1.2他汀类药物最近研究显示，MVA患者以微血管中的红细胞产生一氧化氮的能力受到损伤为特点[34]。而他汀类药物可以通过一氧化氮介导的内皮依赖性舒张改善血管内皮功能，谢雄伟等[35]在常规治疗基础上联合辛伐他汀治疗，对照组常规治疗，结果显示患者血清中内皮素1、血清一氧化氮水平均高于对照组，体现他汀类药物能有效地改善MVA患者的心功能储备能力和血管内皮功能。

3.1.3其他钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂通过不同机制均可改善微血管功能，试验比较发现贝那普利和地尔硫艹卓均能提高患者的运动耐量[36]。在2002年美国心脏协会/美国心脏病学院共同制订的指南中建议长期服用抗心绞痛药物，如硝酸酯类药物等，但硝酸酯类药物主要扩张冠状动脉，并不着重于微血管功能的改善[37]。同时指出这些治疗对心绞痛症状缓解不理想，需配伍其他类药物联合治疗。

3.2中医药干预中医认为，MVA属胸痹范畴，如《圣济总录·胸痹门》有“胸痹者，胸痹痛之类也……胸脊两乳间刺痛，甚则引背胛，或彻背膂”。目前干预主要从以下几方面入手。

3.2.1脾胃学说正气内虚是本病的决定因素，万因终伤于脾，脾损为其宗。研究者认为，一方面，脾胃损伤则中气不足，中气衰弱心气亦不足，无力推动脉络运行而至脉道不畅致脉络瘀阻；另一方面，脾胃损伤，失于运化，痰湿内蕴，结于胸中则胸痛[38]。近现代医家从此学说出发，运用痰瘀同治理论治疗MVA，经验证，该法可降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、防止血管痉挛和血小板的凝聚[39]，相较西医治疗全面系统调节，获得更好疗效。

3.2.2“心肾相关”理论由于MVA在绝经期女性中多见，辨证认为其病位在心，然病本在肾，绝经后女性多肾气不足，本病病机在于肾虚血瘀。这与现代分析认为雌激素的分泌减少可能有关。就此根据填精益肾、化瘀通络的治法，利用以调节阴阳、滋阴降火立意，由淫羊藿、仙茅、知母、黄柏、巴戟天、当归组成的二仙汤酌情加减配伍葛根、香附、远志获得更佳疗效[40]。

3.2.3针灸治法我国中医针刺历史悠久，目前国内外临床试验研究中针灸治疗心绞痛的首选穴位内关穴，对心血管疾病的治疗作用被临床实践反复证明[41]。罗海鸥等[42]通过试验观察到针刺内关穴能改善MVA患者心脏自主神经功能及运动耐量。有中医药特色的针灸治法，在心绞痛的治疗上提示了新的方法。

4结语

MVA是近年来的研究热点。随着对该病研究的不断深入，人们对其发病机制有了较为深入的了解，综合评价其发病因素是防治MVA的主要切入点，对此，西药作用机制单一，只能从单方面介入病程，不能从机制的整体进行调节。而药物治疗应从炎性因子、血小板功能、微循环、内皮、心肌及血管功能调节多途径干预。对此，中药可起到“多因微效”，整合协调，恢复人体机体平衡，防治疾病的作用。值得注意的是，冠状动脉微循环障碍对于冠心病的发生、发展、疗效及预后具有重要影响。如果中药从微循环障碍阶段介入，整合协调，发挥中药优势特色，也能为防治冠心病提供新思路。

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摘要：冠状动脉微血管性心绞痛是目前临床常见病，其发病机制主要有冠状动脉血流储备功能下降、内皮功能障碍、炎症等方面。幽门螺杆菌、雌激素水平过低、情绪等多因素可诱发微血管性心绞痛。在治疗上，西药作用机制单一，只能从单方面介入病程，不能从整体机制进行调节，而中医在各家理论指导下用药，能起到“多因微效，整合协调”、恢复人体机体平衡、防治疾病的作用。

关键词：冠状动脉微血管心绞痛；发生机制；治疗学

Research Progress of Pathogenesis,Inducing Factors and Therapeutics of Coronary Microvascular AnginaZHENGRui1,FANGuan-wei1,SHANGHong-cai1,2.(1.InstituteofTraditionalChineseMedicine,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193,China; 2.KeyLaboratoryofChineseInternalMedicineofMinistryofEducationandBeijing,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Abstract：Coronary microvascular angina is a clinical common disease.The main pathogenesis is the coronary blood flow reserve function decline,endothelial dysfunction and inflammation.Helicobacter pylori,low estrogen levels and emotional factors may induce microvascular angina.The mechanism of conventional western medicine treatment is only a simple intervention of the disease course,without adjusting holistic mechanisms,while the traditional Chinese medicine uses medicines under the guidance of the many traditional theories,trying to achieve "integrated coordination of multiple effects",thus to restore the body balance,and prevent and treat the disease.

Key words：Coronary microvascular angina; Pathogensis; Therapeutic

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-04编辑：相丹峰

基金项目：教育部创新团队发展计划(IRT1276)；天津市高等学校“创新团队培养计划”(TD12-5032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.003

中图分类号：R331.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2887-04