树鼩动物模型研究进展

郭尔楚，郭茜茜，钟振国

(广西中医药大学 新药研究开发中心，广西 南宁 530001)



树鼩动物模型研究进展

郭尔楚，郭茜茜，钟振国

(广西中医药大学 新药研究开发中心，广西 南宁 530001)

树鼩属于低等灵长类动物，其形态、生理机能和生化代谢等与人类相似，实验研究的结果容易推广到人，广泛应用于医学生物学研究。研究人员利用树鼩已经建立许多模拟人类疾病的树鼩动物模型，如肝炎病毒性疾病、糖尿病、肿瘤和老年痴呆模型等。对树鼩在动物模型中的应用研究进行概述。

树鼩；动物模型；综述

树鼩学名：Tupaia belangeri，tree shrew，树鼩科，分布在东南亚各国。我国主要分布在云南、广西等地，主要生活在热带、亚热带森林、灌丛、村落附近。树鼩是一种新型实验动物，由于其解剖特征近似于人类，已成功建立了多种人类疾病的动物模型，并在病毒学、神经生物学、生殖生物学和社会心理学等方面有相当广泛的应用和研究[1,2]。树鼩作为代替人类一些重大疾病的动物模型具有举足轻重的作用，越来越多的国家已经开展树鼩动物模型的研究，并且得到了可喜的成果。本文就国内外对树鼩动物模型的研究进展进行概述。

1 肝炎病毒模型

1.1 甲型肝炎(Hepatitis A virus，HAV)

詹美云等[3]用试验组9只树鼩，每只口服5%甲肝病毒阳性病人新鲜大便悬液0.5mL(相当于0.025g大便)，3～13天后在动物粪便中可检出甲肝抗原。其中在感染2～16周的树鼩血清中可检测出甲肝病毒抗体，抗体转阳率为78%。同时，感染树鼩的肝脏出现充血、水肿、颗粒和脂肪性病变，枯否氏细胞增生。实验结果可初步说明甲肝病毒在树鼩体内复制，使树鼩有可能成为人类甲肝病毒的敏感动物模型。

1.2 乙肝病毒模型(Hepatitis B virus，HBV)

乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。根据已有文献记载，HBV只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。目前已有系列研究表明体外培养的树鼩原代肝细胞或uPA免疫小鼠体内移植的树鼩肝细胞可以成功感染人HBV[4-6]。庞其方等[7]用HBV阳性人血清感染40只树鼩，分析结果表现类似其他病毒感染的规律，即早期出现抗原，后期出现抗体。结果还提示了树鼩可能是继黑猩猩和长臂猿之后对HBV敏感的动物。严瑞琪等[8]从人HBV供血者中筛选出有感染性的HBV血清，通过股静脉注射接种HBV血清到树鼩体内，三天再经腹腔注射接种血清一次。利用被动凝血法(pHA)测定血清HBsAg 和抗HBs的滴度，两者均为阳性，其中阳性持续至14周树鼩，用免疫过氧化物酶技术活检肝组织，全部检出HBsAg或HBcAg ，证明HBV已在树融肝细胞中立足并复制了特异性的病毒抗原，为树鼩能感染HBV提供了证据。王琦等[9]通过新生期树鼩经皮下接种，以已感染树鼩的血清或单份乙肝患者血清作感染源、以FQ-PCR 检测肝组织 HBV DNA 和 ELISA/TRFIA 检测血清 HBsAg，显示肝组织 HBV DNA和血清HBsAg均为阳性，且多将发展为持续感染者，说明树鼩能够感染 HBV并成为HBV长期携带者。王树声等[10]用含HBV的人血清分6批接种给233只树鼩后，90%呈急性感染，56%为可持续1年以上的慢性感染，33%持续2年2个月，肝细胞内HBAsg阳性率达80%，说明树鼩对HVB感染有较高的敏感性，有望成为HBV的动物模型。刘华芳[11]也报道了树鼩人工感染人HBV后,血清HBsAg阳性率最高时可达70.6%，肝细胞中也可检出HBsAg，同时用环磷酰胺抑制树鼩的免疫功能，但环磷酰胺并不能提高树鼩对人HBV的易感性。李军等[12]分别经皮下注射和腹腔注射给成年雄性树鼩接种含有101GE、102GE、104GE 和108HBV人类血清，通过采集树鼩血清以及活体取肝采集树鼩肝组织标本，结果显示，均能在树鼩血清中检测到 HBsAg、HBeAg和HBV DNA，并检测到ALT 水平升高，肝组织免疫组化染色能检测到 HBsAg 和HBcAg 阳性肝细胞的存在，并有 HBV cccDNA 的形成，肝组织 HE 染色显示存在肝细胞变性坏死和炎性细胞浸润等病理改变。充分证实了树鼩体内 HBV 感染的成功建立，也表明 HBV 感染树鼩能造成与人类乙型肝炎相似的病理变化。黄定瑞等[13]用人乙型肝炎病毒(HHBV)感染树鼩后,取其HBsAg(或)HBeAg阳性的树鼩血清传代感染另一批树鼩，并分四批感染至第四代，经检测发现树鼩中血清或肝细胞中HBV标志物呈阳性率达94.4%，此结果表明HBV能够在树鼩间连续传代感染。

以上研究表明，树鼩感染乙肝病毒的动物模型具有可行性与稳定性，不但可能代替黑猩猩进行乙肝疫苗安全性和免疫保护效果的筛选，还可以为开发治疗乙型肝炎的药物奠定理论基础。

1.3 丙型肝炎(Hepatitis C virus,HCV)

从 HCV被发现之初, 缺乏有效的HCV体外培养体系和合适的动物模型,一直阻碍着对 HCV研究的深入。近些年来，很多国内外学者对树鼩是否能感染HCV并成为HCV的新型动物模型作出了一系列有意义的探索[14-18]。闵峰等[19]采用体外两步灌流法分离肝细胞,然后用丙型肝炎病毒(HCV)RNA阳性血清直接感染原代培养的肝细胞。用RT-PCR法对感染树鼩肝细胞及培养上清进行检测,发现在感染后3～5天,细胞内可检出HCV正负链RNA, 免疫组织化学结果显示,细胞内有HCV NS3、NS5特异性抗原表达,原位杂交结果显示感染细胞内蓝紫色杂交信号,提示感染细胞内存在HCV负链RNA，证实了HCV在体外确实能感染原代培养的树鼩肝细胞,并在其细胞内进行复制。匡德宣等[20]用腹部横切手术及肝门静脉注射法将丙型肝炎病毒迅速足量注射接种到树鼩体内肝脏，手术后1周进行采血、ALT 检测、HCV病毒载量检测、肝脏病理检测及 HCV-RNA抗原检测，有 60%的树鼩出现一过性的病毒血症或间歇性病毒血症，感染树鼩的病毒载量最高可达到1×10拷贝/mL，肝功能中 ALT指标最高可达到 192U/L，肝脏活体组织病理检查发现不同程度的肝炎症状，肝组织能检测到HCV-RNA抗原。该法为HCV树鼩模型提高了感染率，并为进一步深入研究HCV感染树鼩奠定基础。付喜花[21]通过Yanagi 于1997年构建的全长HCV克隆[22]，通过体外转录合成全长HCV RNA经股静脉注射到树鼩体内，并同时分别接种HCV RNA阳性人血清进行比较研究，两组实验动物体内均检测到显著升高的 ALT水平和间歇性的病毒血症，在树鼩体内初步建立 HCV感染，为HCV感染树鼩模型的建立提供了实验依据。谢春志[23]、冯悦[24]通过含HCV人血清感染树鼩，均发现树鼩可感染人HCV。Barth等[25]研究发现树鼩肝细胞上I型清道夫受体，CD81分子在HCV包膜粘合到树鼩肝细胞中起了重要作用。随后，严石、华显等[26,27]分别报道了树鼩CD81分子可介导HCV感染、树鼩Claudin-1分子可介导假HCV颗粒的感染。综上所述，树鼩可感染HCV，亦可原代肝细胞分离培养后可感染HCV。随着研究的深入发展，树鼩可能成为理想的HCV感染动物模型。

1.4 丁型肝炎(Hepatitis D virus，HDV)

HDV为一种有缺陷的单股负链RNA病毒，肝脏经过HDV与HBV重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。丁明权[28]将HDV/HBV阳性人血清经同时和重叠感染方式接种于成年树鼩，检测血清中HBsAg、HDAg、抗-HD、HBV DNA及HDV RNA可知HBsAg阳性率为75%，感染树鼩血清中可出现HDAg及抗-HD,经分子杂交证实其血清及肝内均有HDV RNA和HBV DNA存在,且可导致明显的肝细胞损伤，表明成年树鼩既可感染人HBV也可感染HDV,可作为研究HDV人工感染的实验动物。蒋业贵等[29]采用HDV/HBV同时感染和重叠感染8只树鼩，用免疫组织化学技术对HDV/HBV感染树鼩肝组织中HDAg、Fas和CIE的表达进行了检测。结果显示Fas和ICE在肝细胞质和(或)膜上表达,以肝细胞质内表达为主。HDAg表达与Fas和CIE表达之间有显著相关性(χ2值为29.2和36.2,P<0.01),HDAg表达越强,Fas和CIE表达也越强。以上实验表明，树鼩可作为感染HDV的实验动物模型。

2 疾病模型

2.1 肝癌模型

肝癌是全球常见的癌症，近些年来，对于树鼩能否作为肝癌动物模型方面，国内外的研究工作者进行了十分有益的尝试，且取得了一定的成果。据文献报导,黄曲霉毒素Bl(AFB1)的摄入和乙型肝炎病毒(HBV)感染不仅能诱发树鼩肝癌,并且AFBI和HBV在诱发树鼩肝癌形成中还具有协同作用[30,31]。陈晓燕等[32]利用黄曲霉毒素B1(AFB1)与乙肝病毒(HBV)协同诱发树鼩肝细胞癌并比较生长不同阶段蛋白质表达谱的改变，用双向凝胶电泳(2-DE)及基质辅助激光解吸飞行时间串联质谱法(MALD-TOF-MS/MS)对同一动物自身的癌发生前的肝组织(C45w)、癌发生后的肝癌组织(CCa)及未经AFB1处理的对照组动物肝组织(E45w、E105w)进行了相互比较，研究结果对找出肝癌关键蛋白、阐释肝癌发生机制有较大帮助。Li 等[33]采用RT-PCR和Western blot 技术，对过氧化物酶PrxII 在树鼩肝癌组织中过表达进行更深入的研究，发现过氧化物酶 PrxII在肝癌的发生发展过程中发挥着重要的作用。苏建家等[34]用生物素标记的HBV DNA探针对经83～158周实验的55只树鼩肝组织进行原位杂交研究，结果有41只摄入了AFB1,其中肝HBV DNA阳性的A组22只，有10只发生PLC；19只HBV DNA阴性的B组，只发现2例PLC，两组差别显著(P<0.05)。结果表明了HHBV和AFB1在PLC发生中起协同作用，为建立树鼩肝癌动物模型提供了依据。

2.2 糖尿病模型

糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后另一种严重危害人类健康的重要慢性疾病，在已有的报道中，树鼩糖尿病动物模型的糖尿病病程、病症与人类的糖尿病最为相似。吴晓云等[35]通过多次对树鼩小剂量注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)，随后树鼩出现明显的多饮、多食和多尿症状，平均体重未减轻，高血糖症状持续8～16周，尿糖显著阳性，肾功能及糖耐受明显受损，糖脂代谢紊乱，但未出现糖尿病乳酸中毒和高血糖高渗等并发症。结果表明多次小剂量STZ注射可诱导树鼩出现类似2型糖尿病症状和糖尿病肾脏损伤，且两次注射80mg/kg 剂量的STZ较适合用于创建树鼩2型糖尿病模型。章玲等[36]分两组树鼩同步注射链脲佐菌素(STZ)或生理盐水后8周时进行肝组织活检，在光镜下观察分析血小板衍生生长因子(PDGF-BB)及血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)在两组动物肝组织中的表达，数据表明糖尿病组PDGF-BB/PDGFR-β的表达与胶原纤维的表达的面积密度呈显著正相关(γ=0.879,0.850，均P<0.01)，由此可知，PDGF-BB及PDGFR-β可能参与糖尿病早期肝纤维化的发生、发展。李海燕等[37]用高糖高脂饲料联合地塞米松(dexamehtasnoe,DEx)诱导树勃糖代谢和脂代谢紊乱，结果发现高糖高脂饮食联合地塞米松皮下注射后能够在短时间内使树鼩血糖升高，体重降低，同时发生脂代谢紊乱,糖耐量异常。这为建立实验性2型糖尿病疾病模型提供前期基础。上述实验充分表明树鼩能够作为糖尿病的模型，并为糖尿病的预防与治疗奠定了基础。

2.3 老年痴呆模型(AD)

老年痴呆是目前最常见的一种神经退行性疾病，对老年痴呆的治疗研究至今尚未取得突破性进展。近年来，很多研究者就树鼩是否能成为老年痴呆模型做了积极的探索。何保丽等[38]用β-淀粉样蛋白(Aβ)侧脑室注射建立树鼩老年痴呆模型。从模型制作后第 8 天开始，治疗组树鼩连续 30天灌胃给予天麻素。通过RT-PCR 检测海马脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA 的表达，结果显示天麻素能在一定程度上上调树鼩海马BDNF的表达。何亮等[39]用光化学建立脑缺血模型,氟代柠檬酸(FC)抑制星形胶质细胞(AS)代谢，在脑缺血成模后建立缺血后适应(PC)模型，经检测脑缺血后，海马HFI-1α/iNOS/No在缺血24h达高峰，iNOS的催化活性在缺血4h显著增强，PC干预使缺血海马神经元损伤程度减轻。表明了AS可能通过HIF-1/iNOS/NO通路参与CP的海马神经元缺血耐受。以上实验研究为老年痴呆动物模型的建立和发病机制奠定了基础。

2.4 社会挫败抑郁模型

抑郁症是一种常见精神疾病, 主要表现为持续2周以上的情绪低落。世界卫生组织预测在2030年抑郁症的疾病负担将高居所有疾病、伤残总负担的榜首。创制理想的动物模型是突破抑郁症研究的技术难点之一。长期以来，应用抑郁症啮齿类模型的众多研究并未取得实质性进展，树鼩是灵长类近亲, 具有更接近于人类的大脑功能。所以，多年来研究者就建立树鼩社会挫败抑郁模型做了很多有益的探索。祁可可[40]根据来自进化研究的证据提示, 树鼩属灵长类近缘的一种小型动物,具有较为发达的神经系统和与人类相似的应激系统,因而可能成为创制精神疾病行为模型的较佳选择。而已有的研究也表明，树鼩社会挫败模型可能具有比啮齿类更好的表面效度、预测效度及结构效度。由于树鼩与人类的近缘关系，对其抑郁行为的脑机制研究或药物评价可能更具潜在价值。而王静[41]也通过阐述树鼩可作为模型动物的潜在优势和树鼩抑郁症社会竞争失败模型的疾病同源性、表象一致性、疾病同源性表明树鼩有可能成为抑郁症的动物模型，并为进一步深入研究解决抑郁症的难题提供了一条新途径。

2.5 其他

随着人类对树鼩研究的越来越深入，越来越多的树鼩动物模型建立成功。邵晓丽等[42]利用RT-PCR技术克隆了树鼩Treg细胞表面标志CD25，并对该基因的核苷酸和氨基酸序列进行了分析和同源比较，结果显示tsCD25与灵长类同源基因有高度相似性，并为下一步制备tsCD25的单克隆抗体抑制CD4+、CD25+、Tregs功能和利用树鼩为感染性疾病的宿主免疫应答模型研究奠定了基础。孙永梅等[43]在实验中, 将树鼩连续7天、每天3次接受肌肉注射递增剂量(5、10、15、20 mg/kg 体重)吗啡后对吗啡产生耐受和依赖；吗啡注射完成后，腹腔注射纳洛酮(1.25 mg/kg 体重)催瘾，可诱导其条件性位置厌恶(conditioned place aversion, CPA)及相应吗啡戒断症状的出现。该结果提示了树鼩慢性吗啡依赖模型的建立并且可用于研究吗啡依赖和耐受的生物学机制以及减轻戒断症状药物的筛选。 王东坤等[44]采用免疫抑制的方法，将B、C、D 组依次给予 6Gy、8Gy、10Gy 加速器电子线照射处理，E 组给予环磷酰胺免疫抑制处理；之后各组均接种恶性肿瘤细胞悬液。观察结果后可知建立树鼩肿瘤模型的最佳条件为 8Gy的加速器电子线照射，接种的宣威女性肺腺癌细胞(XWLC-05)量为 5×106。其生存率为 63.89%，成瘤率为 61.11%。郭学军等[45]先用甲Ⅲ流感病毒攻击成年树鼩造模，再通过“升降散”控制其体温，并对接种前后树鼩的鼻腔排毒情况和体温变化结果进行比较；经病理切片和鼻洗液检测表明流感病毒感染了树鼩，导致其肺部的炎症发生，并能在其鼻洗液中分离出流感病毒。

3 结语

综上所述，由于在模拟人类疾病模型方面比啮齿类动物与人类更有亲缘性，人类疾病树鼩动物模型成功的建立不仅使树鼩可望在某些方面替代猕猴等高成本灵长类动物，成为有效的人类疾病动物模型；而且在建立人类疾病树鼩模型对治疗药物的筛选与评价方面具有良好的优势，解决人类疾病机理和新药研发中广泛应用的瓶颈。然而，其他更多的与人类疾病相关的动物模型尚未完全成熟。因此，人类疾病的树鼩动物模型需要更多工作，更长时间，更持续的探索。可以预见随着研究手段和检测设备的发展，很多的树鼩动物模型将得到完善，树鼩也将会在医学生物学领域发挥更大的作用。

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(责任编辑：魏 晓)

2014-11-26

广西科学技术厅项目(桂科攻1347003-1)

郭尔楚(1986-)，男，广西中医药大学新药研究开发中心硕士研究生，研究方向为中药药效筛选与新药研究。

R-332

A

1673-2197(2015)09-0031-04

10.11954/ytctyy.201509013