胰岛素抵抗在冠心病中的发病机制和中医药研究进展

黄任佳(综述)，杨宏杰(审校)

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科，上海 2000437)

胰岛素抵抗在冠心病中的发病机制和中医药研究进展

黄任佳△(综述)，杨宏杰※(审校)

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科，上海 2000437)

摘要：胰岛素抵抗、高血糖状态与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生、发展密切相关。重视糖尿病患者中胰岛素抵抗和高血糖状态的治疗，有益于降低冠心病的发生及发展，降低心血管疾病的病死率。中医药治疗糖尿病和冠心病已经显示了一些特色和优势，开展对胰岛素抵抗和高血糖伴冠心病证候病机的研究，加强有效中成药的科学评价，有助于提高中医药防治糖尿病和冠心病的研究水平。

关键词：胰岛素抵抗；冠状动脉粥样硬化性心脏病；中医药

世界卫生组织预测，从2013～2030年，全球糖尿病患病率将由3.71亿人增加至5.52亿人，其中2型糖尿病将占90%～95%[1]。除了有和普通人群一样的危险因子(如高低密度脂蛋白血症、高血压和吸烟)外，1型糖尿病患者在被诊断糖尿病的几个月内形成胰岛素抵抗，2型糖尿病则在高血糖状态发生前就形成胰岛素抵抗的状态。而胰岛素抵抗和高血糖状态又进一步加重了心血管事件的发生[1]。心血管疾病是糖尿病患者的病死率的主要原因,而胰岛素抵抗对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病起到不可忽视的作用。有关胰岛素抵抗与冠心病的关系在中西医中均有一定研究。现将近年来国内外胰岛素抵抗和冠心病的发病机制及中医药治疗进展予以综述。

1现代医学对胰岛素抵抗和冠心病的关系

1.1胰岛素抵抗与冠心病发病机制研究证实,胰岛素抵抗与冠心病的发生、发展密切相关[1-3]。胰岛素抵抗由内分泌、炎症等机制引起。脂肪组织分泌各种激素综合作用改变胰岛素敏感性,肥胖中存在的慢性全身炎症也与胰岛素抵抗关系密切。反过来，胰岛素抵抗也通过内分泌、代谢、炎症等机制影响心血管疾病的发生[2]。胰岛素抵抗引起糖、脂肪代谢紊乱，诱发体内慢性炎症增加心血管疾病的患病风险。胰岛素敏感性降低合并高血脂、糖尿病等因素也使血管内皮细胞受损，炎性细胞的浸润黏附，使血小板聚集活化促进了动脉粥样硬化的发生、发展。有研究认为在2型糖尿病患者中,胰岛素抵抗与冠心病形成的关系中，自身免疫反应也起着重要的作用[3]。

研究发现，肠道环境和肠道微生物的组成可因长期高脂高糖饮食的摄入而变化，从而使肠道的通透性增加，屏障功能减弱,引起低水平的慢性炎症反应和代谢性的内毒素血症,最后引起胰岛素抵抗及肥胖等代谢紊乱[4]。研究发现，糖尿病胃旁路手术后患者的体质量下降和胰岛素抵抗状况的明显改善与肠道微生态相关[5-6]。肠道细菌在诸如肥胖胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的发病机制方面日益受到重视[7-8]。

1.2胰岛素抵抗对冠心病发生的影响已有大量临床证据支持胰岛素抵抗与心血管疾病的发生之间存在密切的联系[9-13]。人群研究调查结果证实，在一般人群中,胰岛素抵抗可独立于其他已知的心血管危险因素，引起心血管事件的发生率增加[9]。Kim等[10]研究也发现，与合并2型糖尿病患者相比,不合并糖尿病但存在严重胰岛素抵抗的患者更容易患冠心病。目前研究发现，在强化胰岛素的治疗下的1型糖尿病约50%出现肥胖或超重，胰岛素抵抗已成为其慢性并发症，而心血管疾病是其首要的死亡危险因素[11]。

稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostatic assessment for insulin resistance，HOMA-IR)为评价个体的胰岛素抵抗水平的指标。Nakamura等[12]通过对2548例非糖尿病男性进行11年的随访,发现HOMA-IR是心血管事件的独立预测因子。Gast等[13]的Meta分析研究发现，当空腹血糖升高一个标准差时合并冠心病的危险度升高1.21，空腹胰岛素浓度升高一个标准差时合并冠心病的危险度升高1.04,而HOMA-IR指数升高一个标准差时,罹患冠心病的合并相对危险度升高1.46,提示相比空腹血糖或空腹胰岛素,HOMA法能更敏感地预测非糖尿病患者患冠心病的风险,建议将HOMA-IR加入心血管事件危险预测模型中。

事实上评估胰岛素抵抗的方法有很多，其中高胰岛素-正糖钳夹试验和微小模型法是最可靠的方法，但复杂耗时。目前最常用的是仅需空腹血糖和空腹胰岛素的HOMA法，简单方便，适合于临床大样本研究[14]。不过近期也有研究认为，结合三酰甘油、腰臀比和空腹胰岛素水平，在预测胰岛素抵抗对心血管疾病的危险因素方面可能优于HOMA-IR，更适合流行病学调查[15]。

1.3改善胰岛素抵抗对冠心病的影响已有研究表明,通过胰岛素抵抗的改善，可保护血管内皮,降低血液高凝状态,因而可预防和治疗冠心病[16]。改善胰岛素抵抗可作为防止心血管事件发生、发展的重要措施和治疗冠心病的疗效标准。目前有关控制胰岛素抵抗、减少冠心病等心血管疾病的治疗方法已经被临床广泛采纳，控制饮食、减重、运动、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物的应用等均已被证明可改善胰岛素抵抗[17]。有研究观察到使用胰岛素增敏剂吡格列酮的患者冠状动脉粥样硬化斑块进展程度较使用格列美脲组显著降低[18]。二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，改善内皮功能，降低C反应蛋白的水平，进而对心脏起到保护作用。

2中医药治疗胰岛素抵抗和冠心病的研究

2.1中医对胰岛素抵抗和冠心病的相关性 中医古代文献中虽无糖尿病并发冠心病之病名,但自《黄帝内经》起就有相关记载。如《灵枢·本脏》言:“心脆则善病消瘅热中”,《灵枢·邪气脏腑病形》曰:“心脉微小为消瘅”,《伤寒论》记载:“消渴,气上撞心,心中痛热”,巢元方在《诸病源候论》载有:“消渴重,心中痛”,《医宗己任篇·消症》曰:“消之为病,源于心火炎炽”等。《灵枢·师传》中载:“胃中热则消谷,令人悬心善饥。”说明古代医家也认识到了消渴病发展到一定程度就会出可继发心慌、气促等心脏病变所出现的症状,为后世对消渴并发心病的描述奠定了理论基础，从而说明了胰岛素抵抗和冠心病之间有一定的内在联系。

2.2中医药改善胰岛素抵抗和冠心病的特色和优势 中医药在改善胰岛素抵抗方面具有一定的优势，可能通过不同环节起到改善胰岛素抵抗的作用，而很多研究报道也证实了一些中药或中成药是通过改善胰岛素抵抗、血脂水平从而起到防治冠心病的发生与发展的作用[19-28]，说明两者之间有一定的内在联系。

2.2.1葛根葛根是豆科植物野葛或甘葛藤的根，葛根素为葛根的主要活性成分之一，属异黄酮类化合物。大量实验研究表明，葛根素在高脂饮食喂养的大鼠中通过调节脂肪因子的表达显著降低肥胖大鼠血糖、血脂[19-20]，明显抑制高脂高糖环境下的大鼠内皮细胞凋亡，抑制血小板凝聚抗脂质过氧化和消除自由基，增加一氧化氮合酶活性，改善微循环[21-22]。相关临床研究发现，葛根素能够改善冠心病患者的胰岛素抵抗，同时改善胰岛素抵抗相关的血脂及纤溶异常，且葛根素改善胰岛素抵抗的作用在冠心病的治疗中具有重要意义[23]。

2.2.2黄连黄连素又名小檗碱，是从中药黄连中分离出来的一种生物碱，一直被用于肠道感染，近年来发现其可能通过调节肠道微生态,从而具有调节胰高血糖素样肽2和糖脂代谢的作用[24]，进而改善心血管功能。已有大量临床和动物实验研究证实了其活性[25]。小檗碱通过影响转录因子，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ、增强子结合蛋白α、 固醇调节元件结合蛋白1c、肝脏X受体的表达，激活抗氧化活性，调节代谢通路信号，改善胰岛素抵抗状态，从而保护机体以减少心血管病的发生风险[26-27]。其改善胰岛素抵抗的主要机制可能是通过抑制线粒体的功能，加速糖原的分解，以及激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，从而提高胰岛素敏感性[28-29]。

2.2.3消渴丸消渴丸的主要中药成分是葛根、黄芪、地黄、天花粉、玉米须、南五味子、山药和西药成分的格列本脲。已经证实单味葛根素可改善冠心病患者胰岛素敏感性和内皮纤溶功能[23];黄芪的主要成分黄芪多糖可促进脂肪细胞的葡萄糖摄取，且可以明显改善3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗[30]。消渴丸是我国第一个开展大样本，多中心，双盲对照的前瞻性循证医学研究的糖尿病药物;与单药格列本脲相比，消渴丸能显著降低低血糖风险，并且获得相同的降糖效果[31]。

2.2.4葛根芩连汤葛根芩连汤由葛根、黄连、黄芩、甘草组成，出自张仲景的《伤寒论》，是中药治疗急性腹泻的经典方剂。近期研究进行的随机大样本对照临床研究结果表明，葛根芩连汤可明确降低空腹血糖和糖化血红蛋白，而这种疗效与肠道菌群关系密切，从而为阐明中药复方作用机制提供了新的线索[32]。

2.2.5复方丹参滴丸和复方丹参片复方丹参滴丸的主要成分为丹参、三七、冰片，能活血化瘀、理气止痛，常用于冠心病心绞痛的治疗。复方丹参滴丸工艺更完善，是我国第一个完成美国食品药品管理局Ⅱ期临床试验的中成药，具有增加冠状动脉供血、改善微循环、清除自由基、抗血小板聚集等作用。近期研究发现丹参通过蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶信号通路保护大鼠受损的心肌细胞[33-34]，具有抗氧化、调节血管内皮功能等潜在改善胰岛素抵抗的作用。陈频等[35]的临床研究发现，复方丹参滴丸通过抑制炎症反应、抗血小板聚集、调节血脂等多靶点作用机制，调节2型糖尿病患者糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，且有保护血管并发症的作用。

2.2.6其他由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸枣仁(炒)、冰片等组成的通心络可在常规基础治疗的基础上改善糖尿病合并冠心病患者的胰岛素抵抗及血管内皮的功能[36]。由黄芪、黄连、泽泻、生蒲黄、乌药的提取物制成的益气散聚方能显著改善中心性肥胖患者胰岛素抵抗,改善脂肪细胞因子水平,且益气散聚方,可明显降低肥胖高危人群的腰围、腰臀比,通过改善胰岛素抵抗、调节炎性因子和纤溶系统因子,减轻致动脉粥样硬化的危险性[37-39]。

3结语

现代医学和中医药的大量临床和实验研究，均发现胰岛素抵抗和冠心病关系密切，改善胰岛素抵抗的治疗对冠心病有益。目前在中医药治疗胰岛素抵抗方面，临床和科研上都取得明显进展，但仍然存在着缺乏疗效明确的方药及治疗标准，对于单味中药的有效成分或中药复方的作用机制未进行深入研究等。所以应从冠心病胰岛素抵抗的病机特点入手，结合最新的冠心病及胰岛素抵抗发病机制，开展对有效方药多中心、随机、双盲的的长期、大样本临床研究及实验研究,将各类指标终点和临床终点事件相结合，制订相应中医临床诊疗规范，充分发挥中医药对胰岛素抵抗在冠心病治疗中的优势和特色，提高人民生活质量。

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Role of Insulin Resistance in the Pathogenesis of Coronary Heart Disease and Research Progress of Relevant Traditional Chinese Medicine

HUANGRen-jia，YANGHong-jie.

(DepartmentofEndocrinology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

Abstract:Insulin resistance and hyperglycemia are closely related to the occurrence and development of coronary atherosclerotic heart disease(CHD).Attention to the treatment of insulin resistance and hyperglycemia in patients with diabetes is beneficial to reducing the prevalence of coronary heart disease and decreasing cardiovascular mortality.Traditional Chinese medicine has shown some unique features and advantages in the treatment of diabetes and coronary heart disease.The symptom and pathogenesis research of insulin resistance and hyperglycemia combined with CHD,together with scientific evaluation of effective Chinese patent medicine,are helpful to improve the level of prevention and control of diabetes and CHD by traditional Chinese medicine.

Key words:Insulin resistance; Coronary atherosclerotic heart disease; Traditional Chinese medicine

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-05-19编辑：相丹峰

基金项目：上海市中西医结合重点病种建设项目(zxbz2012-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.006

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)23-4239-04