HER-2蛋白表达与胃癌的生物学行为关系及对预后的影响

蒋继周

(江苏省苏州市立医院，江苏 苏州 215007)

HER-2蛋白表达与胃癌的生物学行为关系及对预后的影响

蒋继周

(江苏省苏州市立医院，江苏 苏州 215007)

目的探讨HER-2蛋白表达与胃癌的生物学行为及预后的关系。方法采用ElivisionTMplus免疫组织化学染色法检测780例胃癌组织标本中的HER-2蛋白表达情况，综合分析检测结果与患者的随访资料以及临床病理参数的关系。结果HER-2蛋白阳性表达主要位于细胞的包膜部分，且其表达呈现出明显的异质性。780例胃癌组织标本中HER-2(IHC)的表达率为12.38%,HER-2(IHC)的表达率为5.79%，Her-2在正常胃癌组织中无表达。Her-2阳性表达与患者的性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度以及淋巴结转移无明显关系(P均>0.05),而与组织类型、分化程度、分期以及是否远处转移相关(P均<0.05)。结论HER-2蛋白表达与胃癌的生物学行为以及预后有着紧密联系，为今后的靶向治疗研究提供了方向。

胃癌；表皮生长因子受体-2；生物学行为；预后

胃癌是导致人类死亡的第二大肿瘤性疾病，绝大多数患者在确诊时已处于疾病的晚期，化疗并不能起到很好的效果。已有研究指出，表皮生长因子受体-2(HER-2)基因的高度表达可以作为胃癌治疗的一个新靶点[1-2]，但是其与胃癌之间的关系鲜有研究。国内关于HER-2与患者临床病理参数之间的关系研究报道结果不一[3-4]，尚无大宗病例的标准化研究，本研究选取了780例胃癌患者，应用免疫组织化学方法检测其胃癌组织标本中HER-2基因表达情况，并分析了HER-2蛋白表达与胃癌患者临床病理参数的关系，旨在为胃癌的诊断、治疗提供理论依据。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2011年1月—2014年1月在我院手术切除的胃癌组织标本1302例，选取其中资料完整的777例进行研究。患者术前均未进行放化疗，其中男577例，女200例；年龄28～86岁，平均59.3岁。胃癌的TNM分期依据AJCC标准，组织分型采用Lauren标准。组织标本用甲醛固定后采用石蜡进行包埋，3μm连续切片，分别进行HE以及免疫组织化学染色处理。

1.2试剂 二甲苯，3%H2O2,PBS,DAB显色剂，苏木素试剂，1%盐酸乙醇。试剂均购自上海三维生物技术有限公司。一抗选取鼠抗人单克隆抗体CerB-2，选用ElivisionTMplus试剂盒，OLYMPUS BX51显微镜。

1.3方法采用ElivisionTMplus免疫组织化学染色方法：将石蜡切片进行脱蜡以及水化处理，使用PBS液将其冲洗3min×3次；在高温高压下进行抗原修复，加入3%的过氧化氢溶液，室温下孵育10min，PBS再次冲洗3min×3次，加入一抗，室温下孵育60min，PBS冲洗5min×3次，加入聚合物增强剂，在室温下孵育20min，PBS冲洗3min×3次，加入酶标抗鼠聚合物，室温下孵育30min，PBS冲洗3min×3次，加入配置好的DAB显色液，在显微镜下观察3～10min，阳性显色为棕色，用蒸馏水冲洗，苏木素进行复染，PBS冲洗后返蓝，梯度乙醇进行脱水干燥处理，应用中性树脂进行封片。

1.4HER-2表达分析方法应用Hercep Test进行IHC检测分析并依据其评分系统进行评价，IHC()为HER-2阳性，IHC(+)以及IHC(-)为HER-2阴性。HER-2阳性染色为棕黄色颗粒，位于细胞膜，无着色或是少于10%的肿瘤细胞膜染色为阴性，大于10%肿瘤细胞呈现弱染色为(+)，大于10%肿瘤细胞膜中度染色为()，大于10%肿瘤细胞膜呈现强染色为()。

1.5统计学方法采用SPSS 17.0统计软件对结果进行统计分析，计数资料用相对数表示，采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1HER-2蛋白在胃癌组织中的表达情况 HER-2蛋白阳性表达主要位于细胞的包膜部分，且其表达呈现出明显的异质性，见图1～3。777例胃癌组织标本中HER-2(IHC)的表达率为12.38%,Her-2(IHC)的表达率为5.79%,而在正常胃黏膜组织中未发现HER-2表达。

图1 高分化腺癌HER-2蛋白表达情况

图2 中分化腺癌HER-2蛋白表达情况

2.2HER-2蛋白阳性表达与胃癌临床病理参数关系 HER-2蛋白阳性表达与患者的性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度以及淋巴结转移无明显关系(P均>0.05),而与组织类型、分化程度、分期以及是否远处转移相关(P均<0.05)。见表1。

图3 低分化腺癌HER-2蛋白表达情况

表1 HER-2蛋白表达与胃癌患者临床以及病理参数关系

3 讨 论

HER-2基因是一种癌基因，在人染色体17q21上定位，属于酪氨酸激酶I型受体家族，在细胞的分裂、生长、细胞运动过程中起着十分重要的作用[5]，在正常情况下其处于未激活状态，而当其受到某些致癌因素的作用后会被激活，从而具有肿瘤转化的活性，可以使得机体的正常组织细胞出现恶化。HER-2的高表达已经在多种肿瘤中被发现，如结直肠癌、膀胱癌、卵巢癌等。有研究指出，30%以上的人类肿瘤中均出现了HER-2的高度表达，特别是乳腺癌，表达率10%～35%，其表达与乳腺癌的分化程度以及临床分期之间有着十分紧密的联系[6]。本研究结果显示HER-2蛋白的表达率为13.27%，与既往的研究结果一致。

有学者指出胃窦部胃癌相比于胃体部胃癌的HER-2表达阳性率更高[7]。而本研究发现，HER-2阳性表达率与肿瘤位置无关，而肠型胃癌相对于弥漫性以及混合型胃癌的表达率更高，这与文献[8]报道相一致，而混合型以及弥漫性胃癌的表达率比较差异无统计学意义，这可能是由于肠型胃癌其特定的细胞亚群生长发育所导致的，但是HER-2在肠型胃癌中的表达机制又是十分复杂的，并不是所有的肠型胃癌其表达水平均会升高，在胃癌中，HER-2基因的扩增与钙黏蛋白的基因突变水平呈负相关，钙黏蛋白基因突变是弥漫性胃癌的标志，而HER-2基因与弥漫性胃癌的预后无关[9-11]。本研究结果显示，HER-2表达与胃癌的浸润深度及其淋巴结转移均无明显关系，但是与胃癌的分化程度密切相关，高、中分化的胃癌HER-2的表达明显高于低分化、未分化胃癌，提示HER-2与胃高分化腺癌之间有着紧密的联系，其机制有待进一步研究。

对于乳腺癌HER-2基因高度表达的单克隆抗体Herceptin目前已经在临床上得到了应用，且收到了良好的效果，那么胃癌的HER-2高度表达是否可以作为一个胃癌治疗的靶点，这是国内外学者研究的热门话题[12-13]。但是国内对此研究不多，国外有研究指出Herceptin可以在体外起到抑制胃癌细胞生长的作用[9]。对于老年胃癌患者，Herceptin治疗可以起到独特的效果，有研究报道了1例HER-2高度表达的老年胃癌合并肝脏转移患者，应用Herceptin治疗后，其抗肿瘤效果明显，患者治疗后生存了3年时间[14]，提示靶向治疗可以特异性抑制癌细胞的异常传导通路，而对正常细胞的作用极小，对于无法耐受化疗的老年患者尤为适用。所以，HER-2可以作为胃癌诊断以及治疗的重要指标，可以为胃癌的靶向治疗提供一个新的理论依据。

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The relationship of Her-2protein expression with the biological behavior and prognosis impact of gastric cancer

JIANG Jizhou

(Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215007, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the relationship influence of Her- 2protein expression with the biological behavior and prognosis impact of gastric cancer.Methods the Her-2protein expression of specimens of 780gastric cancer patients were detected by Elivision TM plus immunohistochemical staining method, and the relationship of the test results with follow-up and clinical pathological parameters of the patients were analyzed.Results The positive expression of Her-2was mainly located in the cell membrane, and had obvious heterogeneity.Her-2(IHC) expression rate was 12.38% in 780cases of Gastric cancer tissues, the expression rate of Her-2(IHC) was 5.79%, Her-2had no expression in normal gastric cancer tissue.There was no relationship between Her-2positive expression and the patient’s gender, age, tumor location, infiltrating depth and lymph node metastasis (allP>0.05), but there was significant relationship with tissue type, differentiation degree, whether staging and distant metastasis, multiple factors analysis showed that tissue types, degree of differentiation, distant metastasis staging (allP<0.05).Conclusion Her-2protein expression is closely connected with the biological behavior and prognosis of gastric cancer, and can provide research direction of targeted therapy in the future.

cancer of the stomach; growth factor receptor-2; biology behavior; prognosis

蒋继周，男，副主任医师,从事消化内科临床研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.008

R735.2

A

1008-8849(2015)18-1961-03

2015-01-20