孟鲁斯特对支气管哮喘伴有小气道病变的影响

杨秀娜，刘新会，杨 昆，董 莉，孙 磊，杨君莉

(河北省石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011)

孟鲁斯特对支气管哮喘伴有小气道病变的影响

杨秀娜，刘新会，杨 昆，董 莉，孙 磊，杨君莉

(河北省石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011)

目的探讨孟鲁斯特对支气管哮喘伴有小气道病变的影响及用孟鲁司特治疗后患者血清IL-8、TNF-α、TGF-β1变化情况。方法选取成人支气管哮喘伴有小气道病变患者100例，随机分为观察组及对照组各50例。2组均采用基本治疗方法，观察组加用孟鲁司特。比较2组治疗前后治疗效果、肺功能及血清IL-8、TNF-α、TGF-β1。结果治疗后，2组治疗效果比较差异无统计学意义(P>0.05)；但是肺功能小气道的FEF25%～75%、FEF50%、FEF75%明显增加，而且治疗后2组IL-8、TNF-α、TGF-β1降低，且实验组改善更明显(P<0.05)。结论孟鲁斯特在哮喘治疗中，联合糖皮质激素、消炎药物等治疗，能够改善伴有小气道病变的小气道功能，而且能够减少炎性因子的产生，值得在临床推广。

支气管哮喘；小气道病变；孟鲁司特；白细胞介素-8；肿瘤坏死因子-α；生长因子-β1

哮喘被认为是气道的慢性炎症，既往认为这种炎症只存在于大气道[1]。通过对哮喘患者的尸检发现：部分哮喘患者的小气道及肺泡有炎性细胞浸润、黏液细胞增生及化生、基底膜平滑肌增厚[2]。小气道疾病是指直径小于2mm的气道发生病变，相对外周气道而言，小气道病变容易被忽视。近十余年来的研究已显示，白三烯(LTs)参与了哮喘的上述病理过程[3]。孟鲁斯特是白三烯受体拮抗剂的代表药物。本研究通过对孟鲁斯特治疗伴有小气道病变的支气管哮喘的临床疗效、肺功能及细胞因子变化的研究，为伴有小气道病变的支气管哮喘的患者提供更有效的治疗方法，控制疾病进展。现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年3月—2015年3月在我院进行治疗的成人轻中度支气管哮喘伴有小气道病变的患者100例，纳入标准：①年龄大于18岁，男女不限;②支气管哮喘诊断明确[3];③肺通气功能FEV1、FVC、FEV1/FVC在正常范围，且FEF25%～75%、FEF50%、FEF75%三者中有2个低于65%预计值符合小气道病变的诊断[4];④吸烟者戒烟3个月；⑤未使用吸入糖皮质激素(ICS)或已规律使用ICS3个月；⑥获知情同意并签署知情同意书。排除标准:①严重免疫缺陷性疾病、肿瘤、慢阻肺及其他呼吸道疾病、冠心病; ②严重心理障碍;③使用β受体阻滞剂治疗;④妊娠及哺乳期妇女；⑤1周内使用胆碱能、嘌呤类药物；⑥3周内呼吸道感染或接种流感疫苗；⑦1个月内使用孟鲁司特等类似试验药物。男49例，女51例；年龄18～58(37.4±7.1)岁。将患者随机分为观察组及对照组各50例。观察组男26例，女24例；年龄(36.8±6.8)岁；合并基础疾病高血压1例，糖尿病2例。对照组男25例，女25例；年龄(37.6±7.2)岁；合并基础疾病高血压2例，糖尿病1例。2组性别、年龄、基础病比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组采取相同的基本治疗方法化痰止咳，应用皮质类固醇激素，抗生素及对症治疗。治疗组在此基础上口服孟鲁斯特(默沙东公司提供，注册证号X19990426)10mg1次/d；对照组予安慰剂1片口服1次/d。治疗时间为3个月。

1.3观察指标 ①疗效判断标准：显效，用药后1周内症状完全消失，用药期间无病情反复发作；有效，用药后1周内症状有所改善，用药1个月后临床症状消失，用药期间无病情反复发作；无效：用药期间症状无明显改善，甚至加重[5]。②肺功能:肺功能检测，采用肺功能仪,由同一人员操作完成。检查前应用同一仪器测量身高和体质量。患者处于直立坐位，并仔细说明检查的动作要领并示范。每位受检者均反复测量至少3次合格肺功能,取最好结果保存，治疗前及治疗后3个月小气道功能指标：25%用力肺活量时的用力呼气流量(FEF25%)、50%用力肺活量时的用力呼气流量(FEF50%);75%用力肺活量时的用力呼气流量(FEF75%)、用力呼气中期流速(FEF25%～75%)、FEF25%～75%实测值/预测值。调查结束后全部资料收集整理,并完成记录。③细胞因子:酶联免疫吸附法测定患者治疗前及治疗后3个月血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(IL-8)水平及转化生长因子β1(TGF-β1)。

1.4统计学方法 用SPASS11.5统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间、组内治疗前、后比较采用参数检验的配对t检验；计数资料以相对比或率表示，组间、组内治疗前、后比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床效果比较 2组总有效率比较差异无统计学意义(2=2.16,P>0.05)。见表1。

2.22组治疗前后肺功能比较 观察组治疗后FVC、FEV1、PEF25%～75%、FEF50%、FEF75%明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组临床效果比较 例(%)

2.32组治疗前后血清IL-8、TGF-β1、TNF-α比较 2组IL-8、TGF-β1、TNF-α治疗后明显低于治疗前(P均<0.05)；观察组治疗后TGF-β1、IL-8、TNF-α明显低于对照组治疗后(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后肺功能比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后血清IL-8、TGF-β1、 TNF-α比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

支气管哮喘的本质是气道的慢性炎症,这种慢性炎症跟气道的高反应性及部分可逆性的气流受限相关。随着对支气管哮喘不断的深入研究，包括对支气管哮喘死亡患者的尸检、活体支气管镜的检查、手术肺组织的检查等,发现小气道的持续炎症与哮喘患者喘息迁延症状密切相关[6-7]。有研究认为，支气管哮喘与小气道异常导致的空气潴留、气道平滑肌增厚有关[8]，甚至有学者认为，小气道异常的支气管哮喘患者与夜间哮喘患者更相关，因夜间哮喘患者的肺泡一氧化碳浓度及小气道炎症浸润更明显。研究表明白三烯及其调节剂在支气管哮喘小气道的病变中起到很大影响。白三烯是花生四烯酸在白细胞中经5-脂氧合酶代谢产生的具有3个共轭键结构的二十碳不饱和酸的总称。其中部分不饱和酸中含有半胱氨酸残基，称为半胱氨酰白三烯[9]。白三烯在哮喘发作过程中与受体结合后引起支气管收缩、黏液分泌增加及小气道和肺泡水肿等，并在炎细胞浸润、血管的通透性及组织纤维化、气道的重塑等方面起重要作用[10]，引起患者咳嗽、咳痰、喘息等症状。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂的代表药物，能特异性地抑制气道中半胱氨酰白三烯受体，改善气道的炎症，控制哮喘的症状。很多研究表明，孟鲁斯特钠可以缓解气道炎症，有效预防白三烯所致的血管通透性增加，减少黏膜分泌物等作用[11]。本研究2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，鲁洪香等[12]研究发现在吸入沙美特罗常规治疗的基础上联合孟鲁司特片(10mg/d，连用12周)治疗过敏性哮喘，治疗有效率显著提高而且显著减少复发率。本研究2组治疗后FVC、FEV1明显增高而FEV1/FVC无变化，均大于80%，FEF25%～75%、FEF50%、FEF75%改善明显。说明孟鲁司特在改善肺通气功能的同时，能够改善小气道的通气功能，减少空气潴留，使小气道病变得到改善，这与文献[13-15]研究结果相同。本研究显示，孟鲁司特对血清IL-8、TNF-α、TGF-β1有明显的抑制作用，观察组在治疗后血清中的3种炎性因子明显减少。这与很多动物实验及临床试验结果相同。Maeba等[16]证实，通过抑制NF-κB激活，大剂量孟鲁司特可以调节IL-8和TNF-α的生成。TNF-α是由单核-巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子，可诱导IL-8 等其他炎症因子的产生，这些炎症因子的过度表达加重了支气管的炎症反应。

综上所述，孟鲁斯特在哮喘治疗中联合糖皮质激素、消炎药物等治疗能够改善伴有小气道病变的小气道功能，而且能减少炎性因子产生，因孟鲁司特口服给药，方便安全，因此在支气管哮喘合并小气道病变的患者，无论在急性期还是稳定期都值得在临床上推广。但因为至今没有评价哮喘患者小气道异常的金指标。本研究只能通过对检测小气道的功能性参数、临床表现和一些细胞因子的监测来评定孟鲁司特钠对哮喘患者小气道的影响,不能完全反映孟鲁司特对哮喘患者小气道异常的疗效。因此,需要综合多个指标全面地进行评价。

[1]KraftM.Thedistalairways:aretheyimportantinasthma?[J].EurRespirJ，1999,14(6):1403-1417

[2]CarrollN,ElliotJ,MortonA,etal.Thestructureoflargeandsmallairwaysinnonfatalandfatalasthma[J].AmRevRespirDis，1993，147(2):405-410

[3] 朱嫣,石昭泉. 白三烯及其调节剂在哮喘发病和治疗中的作用[J]. 临床肺科杂志，2015，20(1)：150-153

[4] 呼吸病学组中华医学会. 支气管哮喘防治指南[J]. 中华结核和呼吸杂志,2003,26(3):132

[5] 朱景倩，赵建平，涂军伟，等. 小气道指标检测对慢性咳嗽诊断的临床价值[J]. 浙江中西医结合杂志，2014,24(2)：136-137

[6] 曾宾，赵方，徐颂周，等. 盂鲁司特钠治疗咳嗽变异型哮喘的临床观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2009,30(2)：150-152

[7]GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Globalstrategyforasthmaman-agementandprevention[R/OL].http://www.ginashma.org

[8]BusackerA,NewellJD,Jr,KeefeTetc.Amultivariateanalysisofriskfactorsfortheair-trappingasthmaticphenotypeasmeasuredbyquantitativeCTanalysis[J].Chest，2009,135(1):48-56

[9]DavidLN，MichaelMC.Lehninger’sPrinciplesofBiochemistry[M].fifthEdition．W．H．FreemanandCo，2008:359

[10] 毛海龙,于波,李国政，等. 孟鲁斯特钠治疗老年性变异性哮喘和气道炎症的疗效[J]. 中国老年学杂志,2013,33(1):407-409

[11] 王建平，德玕，杨燕. 孟鲁斯特钠用于稳定器慢性阻塞性肺疾病患者疗效观察[J]. 山东医药，2007，47(5):41-42

[12] 鲁洪香，徐恩道，凌杰. 孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘的疗效及预防复发作用[J]. 中国药师，2014，17(3):433-435

[13]ZeidlerMR,KleerupEC,GoldinJG，etal.Montelukastimprovesregionalair-trappingduetosmallairwaysobstructioninasthma[J].EurRespirJ，2006,27(2):307-315

[14]StelmachI,GrzelewskiT,Bobrowska-KorzeniowskaM，etal.Arandomized,double-blindtrialoftheeffectofanti-asthmatreatmentonlungfunctioninchildrenwithasthma[J].PulmPharmacolTher，2007,20(6):691-700

[15]KraftM,CairnsCB,EllisonMC，etal.Improvementsindistallungfunctioncorrelatewithasthmasymptomsaftertreatmentwithoralmontelukast[J].Chest，2006,130(6):1726-1732

[16]MaebaS，IchiyamaT，UenoY，etal.EffectofmontelukastonnuclearfactorkappaBactivationandpro-inflammatorymolecules[J].AnnAllergyAsthmaImmunol，2005，94(6):670-674

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.28.029

R0562.25

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1008-8849(2015)28-3152-03

2015-04-25