氯吡格雷联合阿托伐他汀用于冠脉支架术后冠心病患者的效果及安全性研究

张 文，肖 勇，徐炯强，贾兴泽，林 荣，徐 超

(冀中能源邢台矿业集团责任有限公司总医院，河北 邢台 054000)

氯吡格雷联合阿托伐他汀用于冠脉支架术后冠心病患者的效果及安全性研究

张 文，肖 勇，徐炯强，贾兴泽，林 荣，徐 超

(冀中能源邢台矿业集团责任有限公司总医院，河北 邢台 054000)

目的 探讨氯吡格雷联合阿托伐他汀用于冠脉支架术后冠心病患者的治疗效果及安全性。方法 将成功实施冠状动脉支架手术的患者180例随机分为联合用药组和对照组，对照组给予氯吡格雷和阿司匹林进行抗血小板治疗，联合用药组在对照组基础上加服阿托伐他汀。以心源性死亡、非致死性的心肌梗死、脑卒中以及紧急靶血管血运重建为主要终点，以亚急性支架内血栓与30d出血事件为次要终点，比较2组主要终点和次要终点的发生率，同时观察阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用的影响。结果 联合用药组紧急靶血管血运重建发生率、主要心血管事件发生率及亚急性支架内血栓发生率均显著低于对照组(P均<0.05)，2组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；手术30d后2组血小板功能指标均明显下降(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 冠脉支架手术后联合使用氯吡格雷与阿托伐他汀能够降低心血管事件的发生率，且两者相互之间并无明显影响，治疗安全有效。

氯吡格雷；阿托伐他汀；介入治疗；冠心病

急性冠脉综合征(AcuteCoronarySyndrome，ACS)是一种因冠脉粥样硬化的斑块破裂，血小板聚集活化，形成完全或不完全血栓的一种临床综合征。其主要包括不稳定型心绞痛、ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死[1]。作为介入治疗方法的一种，冠脉支架技术已成为治疗ACS的主要方法之一[2-3]。在手术后，应当抑制血小板聚集以防止支架内血栓以及动脉粥样硬化血栓的形成。在临床上，氯吡格雷联合阿司匹林已成为冠脉支架介入手术后的标准抗血小板治疗方案[4]。近年来，他汀类药物作为调血脂药物也越来越多地应用于冠脉支架介入术后的冠心病患者[5]。笔者对阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗冠脉支架手术后冠心病患者的疗效与安全性进行了研究，并观察了阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年1月—2014年1月在我院成功实施冠状动脉支架手术的患者180例，年龄20～70岁，均经医学检查确诊为不稳定型心绞痛或是ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死。排除有出血性倾向者，有氯吡格雷或阿托伐他汀类药物禁忌证者。将180例患者随机分为2组：对照组90例，男59例，女31例；年龄(54.3±13.1)岁。联合用药组90例，男55例，女35例；年龄(52.9±14.5)岁。2组患者的临床基线、冠脉造影、病情以及合并用药情况差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均自愿参与本次实验且已签署知情同意书。

1.2 治疗方案 所有患者均于冠状动脉支架手术前至少5d开始口服阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司)100mg/d；硫酸氢氯吡格雷片(波立维，塞诺非安万特(杭州)制药有限公司)75mg/d。手术后对照组继续服用阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。联合用药组在此基础上加服阿托伐他汀钙(立普妥，大连辉瑞制药有限公司)20mg/d。

表1 2组临床基线、冠脉造影及病情等比较 例(%)

注：TG为三酰甘油；TC为血清总胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；DES为药物洗脱支架；ACEI为血管紧张素转移酶抑制剂；ARB为血管紧张素受体拮抗剂;UFH为肝素；LMWH为低分子量肝素。

1.3 观察指标 以30d主要不良心脑血管事件(MajorAdverseCardialandCerebralEvents，MACCE)为主要终点，以亚急性支架内血栓(SubacuteInstentThrombosia，SAT)与30d出血事件为次要终点。其中，MACCE是指心源性死亡、非致死性的心肌梗死、脑卒中以及紧急靶血管血运重建(UrgentTargetVesselRevascularization，UTVR)，其中UTVR主要包括冠脉支架植入术或是冠脉旁路移植术。SAT是指手术后24h后30d内造影结果显示为支架性血栓闭塞，且TIMI血流为0～1级。参照TIMI试验协作组有关规定，出血事件主要分为：①主要出血事件，颅内出血或是明显出血伴Hb下降超过50g/L。②次要出血事件，临床上有明显出血现象且Hb下降值在30～50g/L。③轻微出血，临床上有明显出血现象，Hb下降值在30g/L以下[6]。于患者入院第1天及手术30d后空腹采取静脉血，测定血小板颗粒膜糖蛋白(CD62P)、溶酶体膜糖蛋白(CD63)与血小板最大聚集率(MPAR)，其中CD62P和CD63选用ELISA法测定，MPAR以ADP为诱导剂、采用比浊法测定。

1.4 术后随访 手术后对所有患者随访30d，随访期间对所有患者发生的心源性死亡、脑卒中、非致死性的心肌梗死以及二次进行冠脉支架手术或是冠脉旁路移植术、出血事件等进行详细记录，对患者出现的其他不良反应也应一并记录。

1.5 统计学方法 使用SPSS18.0软件进行数据分析，其中计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组主要终点的比较 2组中仅对照组有1例死亡，联合用药组的MACCE及UTVR发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组主要终点比较 例(%)

2.2 2组次要终点的比较 联合用药组次要终点SAT的发生率显著低于对照组(P<0.05)。2组其余指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组次要终点的比较 例(%)

2.3 2组手术前后血小板功能指标比较 手术30d后2组血小板功能指标CD62P、CD63、MPAR均明显低于手术前(P均<0.05)，手术后2组各项指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组手术前后血小板功能指标比较

3 讨 论

血小板聚集于冠状动脉粥样硬化斑块破裂处，进而引起血栓形成，完全或不完全堵塞冠状动脉血管，对ACS的发病起着重要的作用[7-8]。抗血小板治疗能够最大可能避免这种风险。在经过冠状动脉支架手术后，支架表面的血管内皮化会发生延迟，支架内血栓发生的风险也会增加。因此，手术后积极进行抗凝抗血小板治疗是避免手术后发生血栓事件的重要方法。

目前，抗血小板治疗已广泛应用于冠脉支架手术后的治疗中。阿司匹林作为一种常用的抗血小板治疗的基础药物，其主要通过抑制环氧化酶(COX-1)以减少血栓素A2(TXA2)的形成以抑制血小板的聚集。氯吡格雷选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板活化，同时其也能抑制血小板释放血清素，避免了血小板膜表面的纤维蛋白原暴露进而抑制血小板的激活。2种药物通过不同的途径抑制了血小板的活化与聚集，能够有效地避免血栓事件的发生，改善冠脉支架手术后患者的预后。阿托伐他汀钙是选择性的三羟基三甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其可降低低密度脂蛋白，改善血管内皮功能，防止或逆转粥样硬化斑块，稳定斑块，改善内皮功能，减少炎症细胞，降低巨噬细胞数量，消除炎症反应，其也广泛应用于冠脉支架手术后的冠心病患者[9]。

近年研究指出氯吡格雷联用阿托伐他汀其抑制血小板聚集的功能可能会被消弱。氯吡格雷是前体药物，发挥抑制血小板聚集作用的是其经细胞色素P450酶系(主要是CYP-3A4)代谢得到的活性产物。而阿托伐他汀的体内代谢也主要依赖于CYP-3A4，且其与CYP-3A4的亲和力较强，故认为阿托伐他汀可能竞争性地抑制氯吡格雷的代谢，影响氯吡格雷转化成活性代谢产物，最终减弱氯吡格雷抗血小板作用的发挥。然而，这一结果至今仍有较大分歧。本研究结果显示，手术后应用抗血小板药物治疗，血小板功能指标CD62P、CD63、MPAR均明显下降，但联合用药组与对照组比较差异无统计学意义，氯吡格雷联用阿托伐他汀后其抗血小板作用并未减弱，这与多数研究结果相似。原因：①肝脏内CYP-3A4表达量丰富，在本研究用药剂量条件下，CYP-3A4尚未达到饱和浓度，二者无竞争性抑制关系。②氯吡格雷的代谢可由多种CYP同工酶参与，除CYP-3A4外，还包括CYP-3A5、CYP-1A、CYP-2B等，一旦CYP-3A4代谢途径受到抑制，其他途径也可保证氯吡格雷高效的代谢活性。从本研究结果来看，联合使用氯吡格雷与阿托伐他汀钙并未影响其抗血小板聚集作用，且降低了患者心血管事件的发生率，足以抵消其可能发生的不良反应。

综上所述，氯吡格雷与阿托伐他汀钙用于冠脉支架手术患者，2种药物同时发挥抗血小板聚集与稳定斑块作用，能够降低心血管事件的发生率，且联合用药并未减弱氯吡格雷的抗血小板作用，安全有效。

[1]FusterV,KovacicJC.AcuteCoronarySyndromes:Pathology,Diagnosis,Genetics,PreventionandTreatment[J].CirculationResearch,2014，114(12):1847-1851

[2]MehtaSR,BassandJP,ChrolaviciusS,etal.Dosecomparisonsofclopidogrelandaspirininacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2010,363(10):930-942

[3]RieckmannN,BurgMM,KronishIM,etal.Aspirinadherence,depressionandone-yearprognosisafteracutecoronarysyndrome[J].Psychotherapyandpsychosomatics,2011,80(5):316-318

[4] 朱兴雷,赵鹏.急性冠脉综合征的研究进展——急性冠脉综合征的发病机制[J].山东医药,2010,50(5):100-101

[5] 王燕慧,张灏,魏宏顺,等.阿托伐他汀与氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者血小板聚集率的影响[J].国际检验医学杂志,2013,34(21):2910-2912

[6]AlexanderJH,LopesRD,JamesS,etal.Apixabanwithantiplatelettherapyafteracutecoronarysyndrome[J].NewEnglandJournalofMedicine,2011,365(8):699-708

[7] 高扬,吕滨,侯志辉,等.冠心病合并代谢综合征患者冠状动脉粥样硬化的特性[J].中华心血管病杂志,2013,41(11)：935-939

[8] 朱杰权,许晓跃,诸苏杭,等.阿托伐他汀钙联合氢氯吡格雷治疗急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块效果观察[J].中国医药导报,2013,10(14):91-92

[9]HovingS,HeenemanS,GijbelsMJJ,etal.Anti-inflammatoryandanti-thromboticinterventionstrategiesusingatorvastatin,clopidogrelandknock-downofCD40Ldonotmodifyradiation-inducedatherosclerosisinApoEnullmice[J].RadiotherapyandOncology,2011,101(1):100-108

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.028

R541.4

B

1008-8849(2015)16-1785-03

2014-07-10