荷丹片联合二甲双胍治疗高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症的临床研究

冯孟明,史成龙,谷 鹏,张国良,吴 立,梁衍钢,杜 磊

(1. 天津警备区第二干休所，天津 300191；2. 解放军第254医院，天津 300142；3. 天津力生制药股份有限公司，天津 300111)

荷丹片联合二甲双胍治疗高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症的临床研究

冯孟明1,史成龙2,谷 鹏3,张国良1,吴 立1,梁衍钢1,杜 磊1

(1. 天津警备区第二干休所，天津 300191；2. 解放军第254医院，天津 300142；3. 天津力生制药股份有限公司，天津 300111)

目的 观察荷丹片联合二甲双胍治疗高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症的效果。方法 选择高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症患者60例并随机分为2组，治疗组30例予荷丹片+二甲双胍治疗，对照组30例予非诺贝特缓释胶囊+二甲双胍治疗。观察2组患者治疗后的降脂效果，FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善情况及药物安全性。结果 2组均无严重肌肉疾病的发生，对照组3例(10%)因出现较重的药物性肝损害而中止治疗。治疗组总有效率为93%，对照组为89%，2组疗效比较差异无统计学意义(2=0.5141，P>0.05)；2组FBG、2hPG、HbA1c在治疗后6个月和12个月时均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组均较对照组降低明显(P均<0.05),但2组治疗后6个月与治疗后12个月相比差异无统计学意义(P均>0.05)。2组TG、TC、HDL-C、LDL-C在治疗后6个月和12个月时均明显改善(P均<0.05)，且治疗组TC、HDL-C、LDL-C较对照组改善更明显(P均<0.05),但2组治疗后6个月与治疗后12个月相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 荷丹片联合二甲双胍治疗高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症效果确切，且安全性良好。

高龄;2型糖尿病;混合型高血脂症;荷丹片

近年来研究证实，血脂代谢紊乱和高血糖是动脉粥样硬化和心脑血管事件的重要危险因素[1]，且2型糖尿病常伴脂代谢紊乱，脂代谢的异常又进一步加重糖代谢紊乱，互为因果[2]，已严重影响到患者的生活质量及预期寿命。因此，高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症的预防和治疗已成为老年医学的一个研究热点，也成为干休所疾病预防、慢病控制的一个重要方向。近年天津警备区第二干休所在基础降糖治疗的同时，应用荷丹片联合二甲双胍治疗高龄2型糖尿病伴混合型高血脂症取得良好效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1—12月在天津警备区第二干休所诊治的糖尿病伴混合型高血脂症患者60例，男41例，女19例；年龄83～94(86.5±2.9)岁。混合型高血脂症诊断均符合2007年《中国成人血脂异常防治指南》的诊断标准[3]：血清总胆固醇(TC)≥6.22 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)<1.04 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)≥4.14 mmol/L，TC、TG均符合上述标准者纳入此研究。2型糖尿病诊断采用2010年ADA糖尿病诊断治疗标准：空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%。受试前均未服调脂药物及干扰血脂代谢药物，并保持低盐低脂低糖饮食，服用相关药物，使基础疾病得到控制。排除标准:甲状腺功能低下，各种肝肾疾病(如肾病综合征)引起的继发性血脂异常和自身免疫性疾病；1型糖尿病；FBG≥18 mmol/L，2hPG≥23 mmol/L者；有糖尿病酮症或酮症酸中毒、高渗性昏迷等严重急性并发症者；合并有严重的心脑血管原发性疾病者；严重的肝肾功能损害者；恶性肿瘤患者；正在服用糖皮质激素、噻嗪类利尿剂等影响脂代谢的药物者；大量饮酒者；对本研究治疗药物过敏者；服药依从性差或精神异常者。将患者随机分为2组：治疗组30例，男22例，女8例；年龄(87.1±2.8)岁。对照组30例，男19例，女11例；年龄(86.3±3.6)岁。2组一般资料相似，有可比性。

1.2 治疗方法 2组均给予控制饮食，三餐前服阿卡波糖50 mg/次的基础上降糖治疗。治疗组给予荷丹片(南昌济顺制药有限公司生产，国药准字Z20023129)1.46 g/次，3次/d；盐酸二甲双胍片(天津太平洋制药有限公司生产，国药准字H12020797)0.5 g/次，3次/d。对照组给予盐酸二甲双胍片0.5 g/次，3次/d；非诺贝特缓释胶囊(上海爱的发制药有限公司，国药准字H19990303)0.25 g/次，1次/d，晚餐时服用。2组疗程均为12个月。

1.3 观察指标 在治疗前、治疗后6个月和治疗后12个月时利用老干部体检的机会集中检测FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。观察2组疗效及不良反应的发生情况。

1.4 疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中血脂调节剂疗效评定标准[4]评定疗效。显效：TC下降20%、TG下降≥40%、LDL-C下降≥20%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L；有效：TC下10%～19%、TG下降20%～39%、LDL-C下降10%～19%，HDL-C上升0.104～0.25 mmol/L；无效：未达到有效标准。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。2组疗效评价比较用Pearson卡方检验；2组内不同治疗时间点与各自治疗前血脂变化、血糖变化比较应用完全随机设计方差分析并进行最小显著差数法两两比较；2组间治疗前后相同时间数据比较用成组资料均数t检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 随访情况 所有入选患者均得到完整的随访，随访时间12个月。

2.2 2组疗效比较 治疗组显效19例，有效9例，无效2例，总有效率93%；对照组到末次随访时因药物性肝损害终止治疗3例，余27例中显效15例，有效9例，无效3例，总有效率89%。2组疗效比较差异无统计学意义(2=0.514 1，P>0.05)。

2.3 2组治疗前后血糖比较 2组FBG、2hPG、HbA1c在治疗后6个月和12个月时较治疗前均明显降低(P均<0.05)，且治疗组均较对照组降低明显(P均<0.05)，但2组治疗后6个月与治疗后12个月相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血糖比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4 2组治疗前后血脂比较 2组TG、TC、HDL-C、LDL-C在治疗后6个月和12个月时均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组TC、HDL-C、LDL-改善较对照组更显著(P均<0.05),但2组治疗后6个月与治疗后12个月比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血脂比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.5 药物安全性分析及并发症 服药后治疗组口干1例，食欲减退1例，轻度腹泻1例，症状均较轻可以耐受，且在服药1周后缓解；1例(3%)服药6个月时出现AST升高至64 IU/L，ALT 40 IU/L，经护肝片保肝治疗2周后复查ALT和AST降至正常，且继续服药至治疗结束，末次随访时ALT和AST均正常；无其他严重肝肾功能损害、心脑血管意外等不良反应，无肌痛的发生。对照组皮肤瘙痒1例，胃肠不适2例，均能耐受；3例(10%)服药2周后出现恶心伴转氨酶明显升高，AST、ALT均高于正常值4倍以上，其中1例AST达到320 IU/L，ALT达到236 IU/L，立即给予停药、保肝治疗4周后转氨酶降至正常，此3例放弃治疗；4例患者末次随访时ALT和AST升高，但未超过正常值2倍以上，给予保肝治疗后降至正常。无其他严重不良反应发生。2组患者在随访期间均未发生横纹肌溶解、肌肉功能失调等严重并发症。

3 讨 论

目前认为高血脂症的最主要危害是导致动脉粥样硬化(AS)，从而引起多系统疾病及全身代谢性疾病，是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等严重心脑血管意外的独立而重要的危险因素[5]。美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次指南(ATPⅢ)和我国成人血脂异常防治指南均将糖尿病列为冠心病的等危疾病[3]。陆宗良[6]调查发现约80%的糖尿病患者死于心血管并发症，其中75%死于冠心病，糖尿病患者首次患心肌梗死后约40%在年内死亡。然而英国2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证实，对糖尿病患者强化血糖控制，对大血管疾病的危险下降不明显，LDL-C是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子，降低LDL-C可减少发生冠心病的危险[7]。此外，糖尿病患者中血脂异常患病率约为50%，因此对糖尿病患者血脂异常的认识及控制得到越来越多的重视，早期有效防治高龄患者糖尿病高血脂症成为延长生命、提高生活质量的关键[8]。

2型糖尿病引起的血脂异常主要表现以TG升高为主，同时HDL-C降低，LDL-C增高[9]。糖尿病患者依赖于胰岛素作用的脂蛋白酯酶活性降低，导致水解TG能力下降，同时，受TG调控的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性升高，使极低密度脂蛋白向HDL-C传递的TG增多[7]。在高TG血症的影响下，小而密的LDL-C和氧化型LDL-C比例增加，载脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白降低，影响胆固醇从外周组织向肝脏转运，使其在血管壁沉积，产生动脉粥样硬化[10]。叶平等[11]研究发现，2型糖尿病患者的高血糖与脂代谢异常有共同的代谢改变基础即胰岛素抵抗，糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。反之，高TG血症所致的脂毒性既能引起并加重胰岛素抵抗，又能引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍，并导致β细胞凋亡，从而加速糖尿病的进展。因此，对糖尿病高血脂症的治疗应辨证看待，在有效控制血脂特别是降低TG和LDL-C同时，应积极控制血糖治疗胰岛素抵抗，从根本上降脂降糖，阻断二者互为因果相互促进的恶性循环，从而防止由此引发的严重心脑血管意外的发生。

他汀类是目前降血脂的首选药物，通过对HMG-CoA的抑制和上调LDL-C受体，主要降低TC和LDL-C，同时可降低TG和升高HDL-C，还可改善血管内皮功能，抑制炎症反应，抗血小板聚集和稳定斑块等作用，明显降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率及控制2型糖尿病患者的高胆固醇血症[12]，但长期服用可发生肌痛及横纹肌溶解等严重的不良发应，特别是对于老年患者大剂量使用或与贝特类药物联用的时候[13]。贝特类药物主要通过增加脂蛋白酯酶和肝酯酶活性降低TG，并减少LDL-C的分泌，其降TG效果优于降胆固醇，Abhaya等[14]报道贝特类药物较他汀类有明显降低TG及升高HDL-C的优势，该药除有降脂作用外，还有抗炎、降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平、改善胰岛素敏感性、改善内皮细胞功能等作用，但长期服用亦可引起肌肉疼痛及肝功能损害。二甲双胍能够明显改善外周组织胰岛素抵抗而引起的脂蛋白酯酶活性增强，并能降低血浆脂肪酸FFA及TG水平，降低血小板黏附作用，阻断糖异生而抑制肝糖元的输出，同时促进外周组织对糖的利用，治疗胰岛素抵抗的同时对TG、TC及LDL-C有明显的调节作用[15]。高龄患者由于年龄及多种疾病并存的原因，药物安全性尤为重要。荷丹片为一纯中药的新型调脂药，主要成分为荷叶，辅以补血脂、山楂、丹参和番泻叶、补骨脂等组成，有化痰降浊、活血化瘀、温补肝肾、理气消食和润肠通便的功效，通过提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，起到降低TG、TC和提高血中HDL-C浓度的作用，此药的临床毒副作用较少，长期服用未报道严重的并发症发生[16]。鉴于糖尿病伴血脂异常以胰岛素抵抗为核心，以TG升高为主要特点，故笔者尝试应用荷丹片联合二甲双胍进行治疗，降糖的同时调脂，双管齐下，力图探寻一种长期有效治疗高龄患者2型糖尿病伴发混合型高血脂症的方法。

本研究结果显示，应用荷丹片联合二甲双胍后，降脂效果明显，与对照组相比总有效率更高，但无统计学差异。在控制血糖方面，2组均能有效降低FBG、2hPG及HbA1c含量，但治疗组明显优于对照组，其原因可能为荷丹片可明显降低体质量指数(BMI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，从而有效改善胰岛素抵抗状态，达到降低血糖的作用，且其作用优于辛伐他汀等其他降脂药物[17]。在控制血脂方面，2组均能明显降低TG，荷丹片的降低程度不如贝特组，但差异无统计学意义；治疗组与对照组相比可以更好地降低TC及LDL-C含量，这一结果与文献[16]结果相仿，特别是荷丹组在控制低密度脂蛋白方面，达到糖尿病患者血脂异常控制低密度脂蛋白的目标值，即降至2.6 mmol/L以下[7]。本研究2组均能有效升高HDL-C含量，在治疗后12个月时差异有统计学意义，说明长期服用荷丹片可更好地升高HDL-C含量，这也体现了中药起效慢、全身调理、作用周期长的特点。对于高龄患者而言药物安全性尤为重要，本研究对照组中虽未发生严重的肌痛肌肉溶解的并发症，但有10%出现明显的药物性肝损害，被迫中止服药，在完整接受治疗的患者中仍有15%出现不同程度转氨酶升高的情况，该药对高龄患者的肝功能影响值得关注，这可能与该药为前体药物，需在体内水解产生非诺贝特酸而起作用，对肝脏有潜在的损害作用有关。反观治疗组，仅有3%在治疗6个月后出现轻度转氨酶升高，余无明显不良反应及严重并发症的发生，体现了中药整体调理、温和安全的特点，但本研究出现的转氨酶异常应加以重视。刘亭等[18]也报道有1例荷丹片致严重肝损害，可能与荷丹片中含有番茄叶、补骨脂、丹参及个体代谢差异有关。因此在今后使用本药时，同样应询问肝病史并监测肝功能，有严重肝损害时应立即停药。

综上所述，荷丹片联合二甲双胍治疗高龄患者2型糖尿病伴混合型高血脂症效果确切，且安全性良好。本研究由于样本量相对较小，实验结果可能存在误差，有待进一步的研究证实。由于本组病例男性患者相对较多，故可能使实验结果存在偏倚，此治疗方案是否可以作为2型糖尿病患者预防血脂异常发生的药物方案，将在今后开展的前瞻性对照研究中加以证实。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.027

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2014-06-20