呼吸兴奋剂对慢性阻塞性肺疾病患者急性发作期中枢呼吸驱动的影响*

李德正 刘东国 张立卫 张震 夏坤刚 陶英秀 魏景亮

慢性阻塞性肺疾病是一种可以预防和可以治疗的常见疾病，具有持续存在的气流受限特征，逐渐进展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加，急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度[1-2]，可引起呼吸衰竭。在机械通气被广泛应用之前，呼吸兴奋剂在呼吸衰竭的治疗中曾得到广泛的应用，它通过刺激呼吸中枢或周围化学感受器、增加呼吸驱动、增加呼吸频率来达到治疗目的[3]，但其在治疗呼吸衰竭的成效方面一直存在争议，相关研究也较多，但从对患者中枢呼吸驱动的影响方面来进行分析阐述的相关研究甚少，本文将做一简要概述。

1 中枢呼吸驱动

人体的呼吸调节通过呼吸控制系统来实现，呼吸控制系统非常复杂，由多个环节组成，大致可以分成5个部分：传感器、传入神经、呼吸中枢、传出神经、效应器官（呼吸肌：膈肌、肋间肌、咽喉肌、腹肌）等等，任何一个环节异常都可能导致呼吸调节的异常，位居核心环节的呼吸中枢的作用就更为重要。膈肌活动电图、每分通气量、口腔最大吸气压、呼吸肌做功率、膈神经电图、平均吸气流速等较多指标都能反映呼吸中枢输出驱动的强弱，但因受多因素的影响这些指标不能被广泛应用。随着研究的深入，P0.1逐渐得到大家的认可，目前P0.1被公认为是反映中枢呼吸驱动水平的较好指标[4-5]，它是指吸气相第0.1秒的口腔阻断压，它具有其他指标的很多优点，而且由于其测定时气道内气流量为零、气道及胸壁的反射活动也不明显，因此可以几乎不受呼吸肌力量与速度、肺的牵张反射、呼吸系统阻力、气体粘滞性等因素的干扰，因为除外了呼吸系统力学等因素的影响，在神经通路正常、除外意识等因素影响下，P0.1可以反映呼吸中枢吸气驱动的大小，且其测定方法简单、无创、重复性较好。

2 慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动

慢性阻塞性肺疾病是一种常见病，而且其患病率呈上升趋势，我国流行病学调查显示40岁以上人群的慢性阻塞性肺疾病的患病率为8.2%[6]，有性别差异，男女发病率不同[7]，全球每年约有275万人死于慢性阻塞性肺疾病，占疾病死因的第3位[8-9]，给家庭及社会带来沉重的负担。全球疾病负担研究（Global Burden of Diseases，GBD）指出，2010年慢性阻塞性肺疾病在中国疾病负担排名位居第3位，预计至2020年慢性阻塞性肺疾病将位居全球疾病负担的第5位[10-11]。这足以引起从事呼吸病学研究的专家学者们的高度重视，积极探寻慢性阻塞性肺疾病新的诊治方法及方向。

自20世纪80年代起，呼吸功能检测越来越受到专家学者们的重视，通过呼吸功能检测可以对呼吸功能受损的程度、性质、损害的可逆性等做一较客观的评价，并且可能对患者的治疗疗效等做出评估，目前对慢性阻塞性肺疾病患者呼吸调节机制的研究是近年来国际呼吸学科领域内的热点话题，通过多方位、多层次的研究，专家学者们得出了一些不同的研究成果。关于中枢呼吸驱动强弱的影响因素，专家们也做了大量的工作，目前多认为PaCO2、PaO2、pH值等因素与之有关。为了探究二氧化碳刺激对中枢呼吸驱动的影响，WHitelaw等[12]以正常人为研究对象，以P0.1作为中枢呼吸驱动的研究指标，结果发现P0.1与终末期二氧化碳分压呈指数函数关系；Gothe等[13]在研究中也发现二氧化碳分压与中枢呼吸驱动呈明显的相关性，数据分析结果提示两者呈直线相关；而对于动脉氧分压对中枢呼吸驱动的影响，Maltais等[14]专家做过相关的研究，研究结果提示动脉氧分压与P0.1呈明显的相关性，动脉氧分压的降低会引起P0.1代偿性的升高；苏新明等[15]以慢性阻塞性肺疾病患者为研究对象进行了相应的研究，也得出了类似的结论，数据分析结果提示动脉氧分压与P0.1呈明显的负相关（r=-0.62，P<0.05），另外还与静息能量代谢有一定的相关性，但是动脉二氧化碳分压与P0.1的相关性不明显。P0.1除与以上因素有关外，还有其他一些因素也会对中枢呼吸驱动有影响，比如呼吸阻力负荷等[16]。而对于慢性阻塞性肺疾病患者中枢呼吸驱动的变化趋势，专家和学者们也进行过不同程度的研究，大多数学者认为慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动能力相对于正常人来说是增强的。Appendini等[17]通过研究发现，无论有无二氧化碳的潴留，对处于临床稳定期的慢性阻塞性肺疾病患者来说其P0.1都是增高的，季蓉[18]、杨鹤[19]、Tardif等[20]专家的研究也表达了类似的观点，但是也有很少一部分学者持有不同意见。

睡眠是人类的一种生物本能，对于慢性阻塞性肺疾病患者来说，由于睡眠时期的特殊性，肺功能会在睡眠状态下进一步下降，而这反过来又会影响患者的睡眠。另外由于可能存在夜间咳嗽、喘憋等问题，慢性阻塞性肺疾病患者相对于正常人来说，更容易存在入睡困难、维持睡眠差、白天睡眠过多、睡眠结构紊乱以及觉醒发作次数多的很多问题，而睡眠障碍带来的不仅仅是由于缺乏睡眠而导致的嗜睡问题。正常人在睡眠期可出现中枢呼吸驱动的明显下降，而对于慢性阻塞性肺疾病患者来讲，对于睡眠中中枢呼吸驱动的变化趋势，专家们也有不同的见解。由于睡眠时期人体状态的特殊性，人体对低氧和高碳酸血症刺激的敏感性较白天有所下降[21]，且睡眠状态下人体对呼吸困难的感觉明显减弱甚至消失，而人体对呼吸困难的感觉难受程度与呼吸驱动强弱是呈正相关的[22]，据此及其他一些相关原因一部分专家学者们认为在睡眠状态下中枢呼吸驱动是减弱而非增强的。笔者在以往的相关研究中也发现，在睡眠状态下，慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动是有一定程度的下降，不论是在急性发作期还是在缓解期都是这种结果，与以上专家学者们的观点一致。但一部分专家学者也持不同的观点，他们认为由于睡眠状态下肌肉松弛等因素的影响导致气道内气流阻力增加，人体为了维持有效的通气量就会出现中枢呼吸驱动代偿性的增高，而这些将有待于进一步的研究探讨来证实。

慢性阻塞性肺疾病中后期很容易出现呼吸肌疲劳[23]，出现呼吸肌肌力的下降，呼吸肌肌力减弱可以促使P0.1出现代偿性的升高，而P0.1长时间处于一高水平输出状态会加重呼吸肌疲劳甚至出现呼吸肌收缩功能失代偿。Capdevila等[24]通过研究发现，慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动较正常人高，但是由于受呼吸肌疲劳等因素影响，吸气驱动效果较正常人却是降低的，说明呼吸肌疲劳发展到一定程度，P0.1的升高便不能再使呼吸肌产生相应的收缩力。

3 呼吸兴奋剂对慢阻肺患者急性发作期中枢呼吸驱动的影响

慢性阻塞性肺疾病的急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗[2]，急性加重期可出现咳嗽加重、痰量增多、呼吸困难等，可能出现呼吸衰竭，这些变化会促使机体的呼吸调节控制系统也出现相应的改变来适应疾病的发展。目前多数专家倾向于认为慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动较正常人是增强的，但是急性发作期出现呼吸衰竭应用呼吸兴奋剂后中枢呼吸驱动能否增强的相关研究甚少，以前笔者曾做过一些初步的相关研究探讨，选取慢性阻塞性肺疾病患者48例，分别测定患者在急性发作期及缓解期白天的血气情况、中枢呼吸驱动大小（以P0.1为检测指标），然后分别进行中枢呼吸驱动变化值和动脉血氧分压、二氧化碳分压变化值的相关分析，结果发现无论是白天还是夜间急性发作期的中枢呼吸驱动值要高于缓解期，这可以用机体呼吸中枢对呼吸衰竭做出的代偿反应来解释。朱蕾等[25]专家通过研究发现，虽然慢性阻塞性肺疾病患者的口腔阻断压（P0.1）仅略高于正常对照组，但是其口腔阻断压/最大吸气压是明显高于正常组的，由此认为合并呼吸衰竭时慢性阻塞性肺疾病患者的中枢呼吸驱动并不减低，人体通过呼吸调节可以使中枢呼吸驱动、呼吸肌做功与呼吸力学之间达到一定的平衡。那么相应的问题随之而来，既然慢性阻塞性肺疾病患者急性发作期较缓解期的中枢呼吸驱动是增强的，而呼吸兴奋剂是通过刺激呼吸中枢或周围化学感受器，增加中枢呼吸驱动水平来达到治疗目的，那么在急性发作期应用呼吸兴奋剂是否有治疗价值？从中枢呼吸驱动的前后变化层面来判断呼吸兴奋剂应用价值的研究甚少，而在以往的常规研究中，呼吸兴奋剂在治疗慢性阻塞性肺疾病导致的呼吸衰竭方面一直存在争议，褒贬不一，机械通气技术的日趋完善更使其在临床上的应用空间越来越小，已有专家提出呼吸衰竭的治疗不再提倡应用呼吸兴奋剂。通过以前的一些初步探索，笔者的观点是不能一概而论，可以大致把慢性阻塞性肺疾病患者分为两类，一类为平时合并慢性呼吸衰竭的患者，一类为平时不合并慢性呼吸衰竭的患者两类，从中枢呼吸驱动层面来讲，无慢性呼吸衰竭患者的中枢呼吸驱动一般已处于代偿升高阶段，急性发作期出现呼吸衰竭时由于低氧血症及高碳酸血症的刺激使其中枢呼吸驱动再次出现代偿性的升高，通过人体的代偿已经使中枢呼吸驱动处于高输出状态，再应用呼吸兴奋剂无益于或轻微有益于增强人体的中枢驱动能力，但是由于其增加呼吸功反而可能会加重呼吸肌疲劳而无益于呼吸衰竭状态的改善，由此认为该类患者不宜应用呼吸兴奋剂；而对于平时存在慢性呼吸衰竭的患者，由于其呼吸中枢对二氧化碳的刺激反应已出现钝化，主要通过缺氧刺激颈动脉体和主动脉弓化学感受器来完成，急性发作期吸氧等治疗措施会使低氧血症不同程度的被改善，而这会加重呼吸中枢抑制，所以此时应用呼吸兴奋剂对提高患者的中枢呼吸驱动水平、改善患者的呼吸衰竭状态有益。但是笔者也知道，呼吸兴奋剂在起正性作用的同时会增加氧耗量和二氧化碳产生量，加重患者的呼吸肌疲劳，所以，随着机械通气技术的进一步发展及完善，对于呼吸兴奋剂来说，何时用、怎样用的问题仍需要进一步的探讨，其作为一辅助治疗手段的适用条件需进一步的明确，而这需要专家学者们进一步的研究探索，以期取得更佳的治疗效果。

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