血管紧张素转化酶2-血管紧张素（1-7）-Mas轴在心血管和神经系统的作用*

王晶晶 梁广彬 邓凡 卢悦 张良清

肾素-血管紧张素系统（RAS），通过调节肾脏、心血管功能活动而维持体液平衡。在RAS中，血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）被血管紧张素转化酶（ACE）转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），其与血管紧张素1型受体（AT1R）结合后收缩血管使血压升高、并通过肾脏和中枢维持电解质和体液的平衡。然而过度激活AT1R，则会增加机体炎症、细胞肥大、组织纤维化的发生，导致疾病发生病理生理学改变。

Ang（1-7）发挥着与AngⅡ拮抗的生物学效应，不断有研究者对Ang（1-7）的分子机制及其在心血管及神经系统疾病中的作用机制进行探究。ACE2、Ang（1-7）和Mas组成了RAS的新的另一通路称为ACE2-Ang（1-7）-Mas轴[1-2]。ACE2作为一种羧肽酶裂解缩血管物质，可以将血管紧张素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）水解为血管紧张素1-9（Ang1-9），也可以使AngⅡ羧基末端的苯丙氨酸产生舒血管肽血管紧张素1-7（Ang（1-7））。Ang（1-7）与其唯一的G蛋白偶联受体Mas结合，可发挥与AT1R激活产生的生物学效应相反的作用，在一些心脑血管疾病的病理变化过程中起到重要的调节作用。迄今为止，陆续有研究证明Ang（1-7）与其受体结合后通过某些分子通路或抑制某些炎性介质的生成而发挥着心脑血管疾病的保护作用[3]。

1 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心血管系统

1.1 血管功能调节 ACE2的分布较为广泛，主要表达于心脏的血管内皮细胞和肾小管上皮细胞，其对于血管内皮功能维持起到了关键性的作用。

1.1.1 ACE2与高血压 高血压患者往往伴有内皮功能损伤，内皮功能障碍使高血压病理生理过程中的自我调节功能失调，导致病情恶化。Rentzsch等[4]发现在血管中过表达ACE2可以降低血压，并增强高血压大鼠对抗血管内皮功能障碍的调节能力。

1.1.2 Ang（1-7）与心血管功能 已有文献报道，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的血管内皮保护作用与eNOS密切相关。Ang（1-7）与其受体结合后，通过介导NO、前列腺素和内皮源性超级化因子这3种内皮依赖性介质直接发挥扩张血管的作用。据研究表明，NO的释放与eNOS的激活息息相关，eNOS为内皮型的一氧化氮合酶，它的激活可以催化NO的产生，而NO为内皮细胞产生的最强的舒血管因子，具有激活蛋白酪氨酸磷酸酶，降低MAPK的激活，抑制NADPH氧化酶源性ROS的生成，起到血管舒张、抗炎等作用[4-5]。此外，Ang（1-7）还通过与Mas结合后介导依赖Akt途径激活内皮型的eNOS发挥血管内皮细胞保护作用[6-7]，对于内皮功能平衡的调节也是至关重要，这进一步完善了ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的分子机制。

1.2 心功能调节

1.2.1 ACE2与心功能 ACE2被视为心功能调节中的一个极其重要的因子。大部分研究认为，ACE2缺陷会加重心力衰竭。最初发现，敲除C57BL/6小鼠ACE2基因急剧降低了小鼠的心肌收缩力，导致了主动脉压和心室压下降[8]。在长期注射AngⅡ的大鼠模型、自发性高血压大鼠以及心肌梗死大鼠的心脏中过表达ACE2可以减轻大鼠心肌重塑[9-11]。

ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与 ACE/AngⅡ/AT1轴相互制约、保持着动态平衡。ACE/AngⅡ/AT1轴是内皮功能失调发生、发展的关键。其主要引起内皮细胞和血管平滑肌细胞产生ROS产物[12-13]。轻度心力衰竭患者的心肌中发现ACE/ACE2的表达比率较重度心力衰竭病人明显降低，可以认为这是轻度心力衰竭发生时的代偿机制，然而ACE/ACE2的表达比率增加，会诱发中、重度心力衰竭病人的AngⅡ的过度激活，反而加速心室重塑。患有心血管疾病的患者可以通过调节ACE/ACE2的表达比率来减缓心肌重塑这种不可逆的病理变化。

ACE2的表达与心脏疾病的发生发展相关。部分缺失ACE2的杂合子小鼠在压力超负荷时出现了左心室扩张、恶性的收缩和舒张功能不全，并且伴随着心肌纤维化、心肌肥大和病理相关基因的表达上调，可以认为ACE2的部分缺失会增加心脏疾病的易感性[12]。ACE2的过表达可以抑制高血压患者心肌重塑的病理生理学改变，而ACE2过表达的转基因小鼠所产生的心脏负性影响可能具有组织特异性[13]。

1.2.2 Ang（1-7）与心血管疾病的保护 ACE2将AngⅡ水解为Ang（1-7）后发挥抗心血管疾病的保护作用。Mercure等人证实了心肌细胞过表达Ang（1-7）可以减轻AngⅡ对心脏的负性作用[14]。但是高浓度的Ang（1-7）则引起离体心脏发生心律失常，同时低浓度的Ang（1-7）则起到了抗心律失常作用，Ang（1-7）对心脏的作用有浓度依赖性[15]。Ang（1-7）起到的心脏保护作用是通过与Mas结合所实现的，并且与其下游通路有关。FVB/N小鼠的心肌细胞敲除Mas，影响了NO合酶的表达，Ang（1-7）不能增加NO的水平，并且损伤了钙调节功能[16]。可见Mas的缺失将导致Ang（1-7）信号通路损害，加重了心血管功能失调。据此，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴具有抗心血管疾病的保护作用[17]。

2 神经系统保护

2.1 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与脑卒中 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴对神经保护的相关研究引起越来越多的关注，主要集中于缺血或出血性脑卒中患者的神经保护机制。有研究发现，脑卒中患者中枢神经系统的细胞表达ACE2-Ang（1-7）-Mas复合物[18-19]。如脑卒中大鼠的延髓的腹内外侧AngⅡ水平增加[20]。Lu等[21]近来发现在48 h出血性脑卒中大鼠的出血皮质区中Ang（1-7）、ACE2、Mas的作用水平增加。另一项研究是心源性脑卒中患者血清中，ACE2水平[18]。但至今尚未有研究证实ACE2-Ang（1-7）-Mas复合物的表达在脑卒中后续的发展过程中是否会有变化。有研究发现在中枢神经系统中，Ang（1-7）/Mas轴的激活发挥重要的保护作用。将Ang（1-7）注射入脑梗大鼠脑室内，发现大鼠神经功能有更好的表现，而且还能减少50%的脑梗面积，这种保护作用能被MAS抑制剂A779 消除[22]。

2.2 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与神经保护 ACE2–Ang（1-7）–Mas轴对神经保护作用的机制是复杂的、多途径的。Regenhardt等给予出血性脑卒中的大鼠Ang（1-7）处理后发现，其能减少促炎性介质的释放，因此能够减少神经细胞的死亡[23]。在永久性脑缺血动物模型当中，Mas的活化也有类似的影响效果，即减轻氧化应激反应，同时抑制NF-kB的活化和随之发生TNF-α信号通路[24]。因此根据研究提出假说：Ang（1-7）是通过活化Mas发挥抗炎、抗氧化作用从而抵消AngⅡ与AT1R结合对细胞的毒性作用。另一方面，Ang（1-7）可能通过血管舒张增加脑血流，从而发挥神经保护的作用[25]。这一猜想随后经实验证实，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴可以上调一氧化氮合酶的表达，使NO产生增加，并改善血管内皮细胞的功能[26-29]。

在大脑神经元、小胶质神经细胞和脑内皮细胞中表达的Mas可以和AT1R形成异二聚体化，拮抗AT1R与AngⅡ结合后产生的血管收缩、内皮受损、神经元的凋亡和活性氧的产生[30-32]。在脑梗死鼠模型中脑梗死面积明显减少，可能原因是内皮素介导的脑缺血造成的损害，能够被Ang（1-7）或是ACE2减弱；另一个方面AT2R与Mas形成的复合物可以增强神经元和小胶质细胞中的某些配体结合和一些通路的激活从而起到保护作用[33-35]。通过AT2R与Mas直接结合，AT2R和Mas都可充当AT1R受体的阻断剂抑制G蛋白活化信号通路和减弱AngⅡ与AT1R受体的结合[36-37]。另外也有些证据表明Mas-AT2R的相互结合有独立的神经保护通路，但将AT2R敲除后发现，Ang（1-7）还能发挥自身作用[38-39]。另一项研究则表明在Mas缺失的小鼠，AT2R激动剂也能使血管扩张[40]。总而言之，Mas-AT2R的直接相互作用或者二聚体化产生的保护作用也可能是激活ACE2–Ang（1-7）–Mas轴的结果。

3 总结

活化的 ACE2–Ang（1-7）–Mas轴具有心血管和神经保护作用。对心血管系统和神经系统的保护作用，是通过激活下游通路而产生一些抗炎抗氧化及舒张血管的作用。虽然目前关于ACE2–Ang（1-7）–Mas轴的研究大部分集中在动物实验模型当中，但ACE2–Ang（1-7）–Mas轴的保护作用是稳定的，并且是显著的。然而关于ACE2–Ang（1-7）–Mas轴的保护作用确切的分子机制还需更进一步的研究完善，以便能发现更为有利的治疗靶点，而对临床治疗新药的开发起到指导作用。

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