肿瘤缺氧微环境中外泌体的研究进展

崔鹤清杨>骅 宋洪美 王忠明

1.蚌埠医学：附属连云港医院放疗科，江苏连云港222000；2.南京医科大学第一附属医院放疗科，江苏南京210000

肿瘤缺氧微环境中外泌体的研究进展

崔鹤清1杨>骅2宋洪美1王忠明1

1.蚌埠医学：附属连云港医院放疗科，江苏连云港222000；2.南京医科大学第一附属医院放疗科，江苏南京210000

缺氧可以导致肿瘤的适应性更强、恶性程度更高以及耐药性，外泌体在其中发挥了重要作用。外泌体是从胞内体脱落下来的小囊泡，主要作用是运送细胞之间的生物活性分子。缺氧会导致外泌体分泌显著增加，而外泌体中的核酸和蛋白质通过信号转导在肿瘤微环境中发挥一系列作用，包括肿瘤异质化、改变免疫应答、诱导肿瘤相关成纤维细胞、促进血管生成和转移等。此外，研究发现外泌体的内容物类似于来源的细胞，意味着如果把它们视为适宜的缺氧状态标志物就能够通过微创过程进行肿瘤的诊断和预后。因此，研究缺氧微环境中的外泌体可能会开拓癌症治疗的新思路。

肿瘤微环境；外泌体；缺氧；MicroRNAs；蛋白质

许多因素都参与形成和维持肿瘤微环境，包括缺氧、不同种系的细胞、可溶性因子、信号分子、细胞外基质及外泌体等等。这些因素共同作用使肿瘤细胞躲避宿主免疫、提高治疗抵抗性并形成转移生态位。越来越多的证据表明，缺氧微环境在肿瘤进展过程中具有重要作用[1-2]。缺氧微环境中的癌细胞可以通过多种细胞机制使自身适应所处环境，因此具备更强的生存能力、侵袭性，更容易远处转移，并且对非手术治疗的抵抗力更强，从而降低了肿瘤的治疗效果[3-4]。

1 肿瘤缺氧微环境

缺氧原因具有复杂的空间多样性和时间多样性，根据形成机制及持续时间分为慢性缺氧与急性缺氧两种主要类型。慢性缺氧主要是由于扩散障碍，往往是很多因素如扩散距离的增加、不利于扩散的几何形状、低氧血症、灌注不足或血流中断等共同作用导致。急性缺氧的主要原因是突然性、暂时性血流灌注中断或减少、红细胞数量改变等[5-6]。

研究发现，氧分压降低会激活癌细胞中的乏氧诱导因子（HIF）以调节初级转录适应缺氧[7]。已知HIF是由受氧分压调节的HIF-α亚单位（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）和不±赖氧张力的HIF-1β亚单位组成。HIF-α亚单位通过碱性螺旋-环-螺旋结构域与HIF-1β聚合形成异源二聚体，从而识别并结合基因组中的低氧反应元件（HRE）[8-9]。其中HIF-1α能够在几乎所有细胞中检测到，而HIF-2α仅在特定的细胞类型例如血管内皮细胞中表达。两者不仅功能互不重叠，而且它们的表达在急性缺氧和慢性缺氧状态下受到差异性调节[10]。目前对HIF-3α的功能了解甚少。已有研究充分证明，HIF是缺氧状态下的关键转录调节因子，它们可以通过调节有氧糖酵解来满足癌细胞的生物合成需求来适应缺氧[11]。此外，HIF可以通过激活下游靶点如血管内皮生长因子和促红细胞生成素的转录，从而调节血管生成、细胞生长增殖、凋亡、黏附和代谢[12]。

2 外泌体

外泌体是大小在30～120 nm的小囊泡，囊腔由膜蛋白组成的脂质双层包绕蛋白质和核酸形成，由于来源于细胞类型和组织不同而具有差异性[13]，如B细胞、T细胞[14]、肥大细胞、树突细胞[15]、内皮细胞[16]以及肿瘤细胞[17]，在体液如外周血、腹水、尿液、羊水、脑脊液及唾液等中均能检测出[18-19]。

外泌体的重要特点是含有大量核酸包括MicroRNAs（miRNAs）和mRNA、线粒体DNA（mtDNAs）、Piwi-RNA（piRNAs）、非编码RNA（lncRNAs）、核糖体RNA（rRNA）、小核RNA（snRNAs）、核仁小分子RNA（snoRNAs）和转运RNA（tRNAs）[20]等。由于来源于胞内体，外泌体含有胞内分选转运复合体（ESCRT）如TSG101、Alix以及涉及运输和融合的蛋白如Rab11、Rab7、Rab2和各种膜联蛋白。而外泌体内部或表面表达的标志物包括跨膜四超家族（CD81、CD63、CD9）、热休克蛋白（HSC70、HSP90）和细胞骨架蛋白（肌动蛋白、微管蛋白和膜突蛋白）[21-23]等。对多种正常细胞来源和肿瘤来源的外泌体的分子特征研究后发现，外泌体表面的细胞特异性抗原及肿瘤相关抗原的大量表达。

3 肿瘤缺氧微环境中的外泌体

一般来说，肿瘤微环境中的外泌体可以通过蛋白质、脂质和RNA调节细胞间通讯，导致瘤内异质性和免疫应答改变、产生肿瘤相关成纤维细胞、使血管增多并促进转移进而显著影响肿瘤的发生和发展。

急性缺氧缺血性脑中风后高水平的血小板衍生微粒可以持续6个月，可以推测外泌体与缺氧密切相关。Park等[24]发现，轻度缺氧（1%O2）不足以诱导细胞凋亡，但可以诱导人肺癌细胞株A549释放外泌体，通过内皮细胞和成纤维细胞的趋化吸引并刺激基质细胞释放促血管生成因子帮助血管生成。研究缺氧的表皮样癌细胞来源的外泌体，发现A431的鸡胚绒毛尿囊膜试验中血管生成和转移同样增强[25]。随后有研究发现，外泌体在胶质母细胞瘤（GBM）、乳腺癌、白血病、前列腺癌（PCA）和多发性骨髓瘤中均与缺氧密切相关[26]。总之，来源于缺氧肿瘤细胞的外泌体中含有不同的蛋白质和核酸，被相邻的癌细胞或内皮细胞接收后激活各种信号通路，促进血管生成、肿瘤侵袭和远处转移。

3.1 缺氧与外泌体核酸

肿瘤微环境中的缺氧因素可以通过影响外泌体中某些miRNAs分泌促进不同肿瘤的血管管腔生成，其中HIF-1作为重要的乏氧诱导因子代表了肿瘤微环境缺氧的水平。研究缺氧时分泌的外泌体中与肿瘤血管生成相关的miRNAs时，较多选择缺氧时细胞外的控制基因miR-16、miR-18b、miR-135b及缺氧调控的miR-210。

King等[27]在乳腺癌模型中发现缺氧诱导的HIF-1α激活能够促进外泌体释放，最终形成侵袭性的细胞表型；同时发现缺氧处理后细胞中miR-210水平显著增高，而在缺氧外泌体的RNA样本中miR-210增高更加明显。把miR-210标准化为miR-16时，给予同种程度的缺氧诱导，差异明显变小。Tadokoro等[28]在白血病模型中发现，缺氧状态下来源于K592细胞的外泌体促进人脐静脉内皮细胞的管腔形成。用缺氧及常氧状态下培养24 h后的K592细胞的外泌体制作的miRNAs表达图谱表明，miR-18b和miR-210在缺氧状态下的细胞和外泌体中均属于前十位的上调miRNAs。进一步的研究证实，外泌体来源的miR-210下调脐静脉内皮细胞中EFNA3的表达。因此可以推断miR-210作为缺氧反应的信号经由外泌体传送到内皮细胞，并诱发常氧状态下脐静脉内皮细胞的血管生成。研究耐缺氧多发性骨髓瘤细胞（HR-MM）也证明了这一推断，Umezu等[29]发现对于常氧和缺氧状态下的人脐静脉内皮细胞，HR-MM来源的外泌体均能剂量±赖性地促进管腔形成。来源于不同亚系的HR-MM细胞和外泌体的miRNAs表达谱显示，miR-210在急性缺氧和缺氧抵抗的所有细胞系中均上调。动力学分析还发现，miR-210是一个瞬时表达的非特异性缺氧反应性miRNAs，而miR-135b是一个持续表达的HR-MM细胞特异性的miRNAs。计算机模拟分析证明外泌体（外源性）的miR-135b与FIH-1 3＇-UTR相互作用，从而抑制人脐静脉内皮细胞中的翻译。试验还表明，HR-MM的外泌体miR-135b通过抑制FIH-1来促进HIF-1转录的过程并不±赖于脐静脉内皮细胞的氧含量。除了上述miRNAs，Kucharzewska等[30]在神经胶质瘤细胞中发现一些外泌体的组分如IGFBP3、NDRG1、LOX和ADM在mRNA水平上受缺氧调控，它们同样对于信号转导以及调控肿瘤血管细胞的缺氧±赖性活化具有重要作用。

肿瘤缺氧还能通过促进某些外泌体的miRNAs分泌影响肿瘤整体的发生、发展和疾病转归。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活化后通过促进分化以及PPARγ配体在一些人类肿瘤细胞株中抑制细胞生长、增加凋亡，从而阻碍如结肠癌、乳腺癌、PCA和肺癌等组织的致瘤性转化。Papi等[31]发现，MCF7来源的外泌体能够调节乳腺癌干细胞（CSCs）的形成，而它诱导间质细胞的活化则±赖于PPARγ的活性。相较于常氧状态，在来源于缺氧状态MCF7细胞的外泌体中受PPARγ调节的miR27b和miR130b水平更高。表明缺氧微环境中外泌体的miRNAs不仅能够影响肿瘤干细胞进而决定肿瘤细胞的存活、增殖和转移，还能够通过间质细胞调节肿瘤的免疫抑制、血管生成、远处转移等。除了miRNAs，还在外泌体中发现了高水平的载脂蛋白E（ApoE）和碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ），它们受PPARα/HIF-1α相互作用的调控并被PPARγ的活化抑制，可以推测它们受缺氧影响也参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡等。

来源于缺氧肿瘤细胞的外泌体核酸在肿瘤缺氧微环境中发挥重要作用，在研究外泌体信息传递时不能忽视它们。但是目前大多数研究仅集中在外泌体分泌的核酸本身，几乎没有研究关注缺氧对其的影响。而且不确定常氧条件下的结果是否与缺氧条件下一致，比如研究表明正常组织细胞恶性转化改变一些既定通路然后改变了外泌体释放的miRNAs，暗示了恶性转化受细胞来源的特殊miRNAs介导改变通路，而对于缺氧状态下miRNAs是否存在这种作用尚不清楚。因此，应该对缺氧诱导的外泌体核酸进行更多研究。

3.2 缺氧与外泌体蛋白质

肿瘤缺氧时，外泌体的另一个主要成分——蛋白质能够通过结合一些细胞表面黏附分子如E-钙黏蛋白、L-选择蛋白和血小板/内皮细胞黏附分子1等对肿瘤细胞的迁移起重要的调节作用，并且能使细胞信号激酶磷酸化从而调节信号传导。Gutwein等[32]发现，给予稳定转染人类L1的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞（CHO-HL1）凋亡诱导剂可以显著促进外泌体释放L1且细胞凋亡诱导L1裂解。研究还表明，缺氧也能够促进肿瘤细胞凋亡，进而增加外泌体释放溶解性L1，L1裂解片段通过结合细胞表面黏附分子及刺激磷酸化作用而触发细胞迁移和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，外泌体释放的金属蛋白酶ADAM10和ADAM17在此过程中具有调节作用。有研究[33]发现缺氧时GBM的微泡（MVs）能够通过促进位于内皮细胞表面的PAR-2表达，显著诱导ERK1/2磷酸化并大幅度提高肝素结合性类表皮生长因子（HB-EGF）mRNA的表达从而促进血管生长，并阻碍缺氧时内皮细胞小管的分解。已知MVs是细胞分泌产生的膜囊泡，包括外泌体。因此可以推测肿瘤缺氧时也可以通过外泌体分泌的蛋白质产生促血管作用。类似的研究是Kucharzewska等[30]证明缺氧时外泌体在GBM细胞通过缺氧±赖性的旁分泌和自分泌刺激血管生成过程中具有调节作用，并促进内皮细胞细胞旁分泌对血管生成的刺激。此外还发现，缺氧GBM细胞释放的外泌体富含多种与肿瘤侵袭性有关的蛋白质，并且外泌体囊泡的分子谱很大程度上反映了GBM细胞和肿瘤的氧合状态，其中白细胞介素（IL）-8和IGFBP3是序列试验中缺氧正调节最明显的外泌体蛋白质。这表明肿瘤细胞外泌体的蛋白质不仅影响肿瘤的侵袭性，其分子谱某种程度上可以反映微环境的缺氧水平。

肿瘤缺氧微环境中，外泌体的蛋白质可以通过促进肿瘤细胞的运动和侵袭、提高癌细胞的干性、提高前列腺成纤维细胞中肿瘤相关成纤维细胞表型等影响肿瘤的生长、浸润、侵袭和转移。Ramteke等[34]通过蛋白质组学分析表明，在缺氧状态下，PCA分泌的外泌体中跨膜四超家族CD81和CD63水平更高，代表具有更强的远处转移能力；此外，热休克蛋白HSP70、HSP90以及AnnexinⅡ水平提高而Alix水平下降，表示更强的肿瘤恶性程度及预后更差。已知肿瘤微环境中外泌体内的多种细胞因子、生长因子和信号分子在细胞间通讯及肿瘤生长和进展过程中发挥重要作用，与常氧时比较，缺氧PCA外泌体中转化生长因子-b2、肿瘤坏死因子-1α、IL-6、Akt、整合素连接激酶（ILK1）和连环蛋白以及胞内体分选和运输过程中的关键蛋白——肿瘤易感基因101的水平明显更高。此外，从头测序表明，缺氧状态下的外泌体具有更多与不同信号通路有关的蛋白质。据此可以推测肿瘤缺氧微环境中，肿瘤外泌体通过蛋白质改变了信号分子和信号通路对肿瘤的发生、发展产生重要影响。并且经缺氧状态下外泌体处理后PC3细胞细胞膜上的E-钙黏蛋白表达降低，这说明缺氧外泌体的蛋白质对细胞间的黏附连接具有影响同样存在于PCA中。

另一个重要发现，肿瘤外泌体中的HIF-1α有利于侵袭。Aga等[35]发现，在鼻咽癌细胞外泌体中的LMP1上调转录因子HIF-1α的内源性表达，它与CD63阳性的晚期胞内体有关，并维持DNA结合活性，在受体细胞中转录活>。功能性运动实验发现，LMP1阳性的外泌体可以提高鼻咽癌细胞的迁移能力和侵袭能力。此结果表明，HIF-1α也许是在缺氧肿瘤微环境中肿瘤细胞外泌体作用的关键点。

Rab蛋白是在囊泡形成、运输和膜融合过程中起关键作用的膜结合GTP酶，随患者生存率降低出现过表达，这表明Rab与肿瘤恶性程度呈正相关。Wang等[36]发现，乳腺癌缺氧导致MV增多和Rab22A表达增加，并且具有HIF±赖性，还进一步证明，缺氧诱导MV形成需要Rab22A的表达，并且Rab22A±赖性地直接作用于细胞以改变细胞骨架，从而促进黏着斑形成、细胞外基质侵袭和肺转移。Rab22A缺乏则减少乳腺癌细胞的侵袭和自发性肺转移。据此能够推测Rab蛋白可以调控肿瘤微环境中缺氧因素对肿瘤外泌体产生的影响。

由于外泌体包含的蛋白质众多，肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤信号转导过程中的具体机制和关键因子，还需要进一步研究。

4 小结

缺氧是肿瘤微环境一个重要的组成部分。外泌体根据不同的来源具有差异性，是缺氧刺激下最重要的肿瘤促进因子之一，它通过影响周围的肿瘤微环境来影响肿瘤的发生、发展。现有的研究结果表明，在缺氧状态下，不同肿瘤细胞来源外泌体中的核酸和蛋白质等通过不同的机制对肿瘤存在的微环境、促进血管生成、侵袭、浸润及转移产生重要影响。这些研究深入探讨了外泌体的内容物，还揭示了外泌体成分如何在支持免疫治疗的临床应用方面发挥作用。在缺氧肿瘤细胞的肿瘤微环境中HIF-1α也许是外泌体作用的关键点，而这一作用或许受到Rab蛋白影响。此外缺氧条件下的外泌体分子谱能够反映肿瘤的缺氧状态，这意味着未来可以把外泌体当作细胞表型的复合标志物，以代表缺氧导致的药物和放射抵抗特征。总之，作为肿瘤进展过程中不可忽略的一部分，肿瘤缺氧微环境中的外泌体值得更深入研究，或许能为肿瘤的临床诊治开辟新的方向。

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Progress of exosomes in tumor hypoxia microenvironment

CUI Heqing1YANG Yuehua2SONG Hongmei1WANG Zhongming1
1.Department of Radiotherapy,Lianyungang Hospital Affiliated to Bengbu Medical College,Jiangsu Province, Lianyungang222000,China;2.Department of Radiotherapy,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing210000,China

Hypoxia could lead to stronger ability to adapt,higher degree of malignancy and drug resistance in tumors, exosomes play an important role in this progress.Exosomes are vesicles derived from the endosomes,and contribute to transporting bioactive molecules in cellular level mainly.Significantly increased secretion of exosomes in hypoxia condition has been proved,exsomes play a role in tumor microenvioronment due to internal nucleic acid and proteins which act as transmission signals,and result in intratumour heterogeneity,changing immunological responses,producing cancer associated fibroblasts,promoting angiogenesis and metastasis.Exosomes content similar to the original cell has been reported,it indicates if they are deemed appropriate hypxia markers,tumor diagnosis and prognosis could be implementedthroughaminimallyinvasiveprocedure.Therefore,thestudyofexosomesinhypoxiatumor microenvironment might expand a new way in cancer treatment.

Tumor microenvironment;Exsomes;Hypoxia;MicroRNAs;Protein

R730.5

A

1673-7210（2015）07（c）-0026-05

2015-03-19本文编辑：李亚聪）

王忠明（1970.12-），男，南京医科大学第一临床学：临床肿瘤学2012级在读博士研究生，教授，蚌埠医学：附属连云港医院放疗科主任；研究方向：放射治疗敏感性的个体化研究。