多样性导向合成类天然小分子化合物在卵巢癌治疗中的探索及应用

梁杰　 秦风　尧良清

多样性导向合成类天然小分子化合物在卵巢癌治疗中的探索及应用

梁杰 秦风尧良清

【摘要】卵巢癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，虽然临床对早期诊断和综合治疗进行了大量的研究，但患者5年生存率仍长期徘徊在30%左右，且近10余年，卵巢癌发病率呈逐年上升趋势，严重危害女性健康。本文从多样性导向合成的概念出发，探索类天然小分子化合物在抗肿瘤方面的应用，为后期研究天然化合物在抗肿瘤方面的特性提供理论依据。

【关键词】多样性导向合成；类天然小分子化合物；卵巢癌

To Explore and Application of Diversity Oriented Type of Compound Natural Micromolecule Compound in Treatment of Ovarian Cancer

LIANG Jie QIN Feng YAO Liangqing The Affiliated Obstetrical and Gynecological Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China

[Abstract]Ovarian cancer is one of the three major malignant tumors of female genital tract, although the clinical diagnosis and treatment of early stage of a large number of studies, but the 5 year survival rate is still hovering around 30%, and nearly 10 years, the incidence of ovarian cancer is increasing year by year, serious harm to women's health. In this paper, the concept of diversity oriented synthesis is set out to explore the application of natural small molecule compounds in anti-tumor, and to provide theoretical basis for the study of the characteristics of natural compounds in anti-tumor.

[Key words]Diversity oriented synthesis, Natural small molecular compounds, Ovarian carcinoma

卵巢癌（Ovarian Carcinoma）是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，在妇科癌肿中死亡率居第一位。其主要原因在于卵巢癌细胞对化疗药物的抗肿瘤效应产生抗性，因此不能产生有效的综合治疗。目前卵巢癌细胞对许多一线化疗药，尤其是顺铂等产生较为强烈的耐药性，这也是卵巢癌死亡率一直居高不下的主导因素。近年来，寻求新的靶点，筛选新的药物对卵巢癌进行个体化的治疗成为改善该类肿瘤预后研究的新方向。通过发掘天然产物，研究出对于卵巢癌细胞生长具有抑制作用的类天然小分子化合物，最终作用于临床，对于提高卵巢癌患者生存率具有重要意义。

1　多样性导向合成的相关概念

1.1多样性导向合成的相关概念

多样性导向合成（Diversity Oriented Synthesis ，DOS）是以简便易行的方法合成构造复杂且结构多样的化合物集合体，一般合成前的起始原料较为单一，然后对合成的化合物集合体再进行生物学筛选。多样性导向合成的最终目的是期望所建立的小分子化合物库尽可能多的涵盖化学多样性，在合成的过程当中以尽量引入多样化的官能团为途径，而达到构建不同分子骨架的效果，最终完成构建种类繁多的化学多样性小分子化合物库的目的。

1.2分子多样性导向合成简介

多样性导向合成（DOS）是有机化学合成思维的一次里程碑，是由哈佛大学Schreiber教授[1]在2000年提出。与传统的逆合成分析方法不同，DOS是遵循正向合成分析法以“高通量”方式合成“类天然产物”化合物库的一种合成策略。其目的在于合成具有结构复杂和分子多样性，且涵盖多种化学特性的化合物库。从反应物到目标产物，从简单起始原料到复杂和多样性化合物库，DOS通过对官能团、立体化学和分子骨架这两个层次的多样性要素进行研究与整合，最终达到合成多样性化合物库的目的。

2　对类天然小分子化合物的探索

类天然化合物以天然药物分子为导向，釆用多样性导向合成方式，以绿色环保、简捷高效的有机合成方法和手段，设计出的具有分子多样性的类天然化合物库。天然产物是自然界中的有机分子，大多数来自于药用植物，许多有效药物或其母体的发现基本上源于天然产物，其提供的活性物质结构新颖、疗效高、毒副作用小。天然产物的母体结构复杂多样，其中以含有氮原子的天然产物数目居多，它们所表现出的生物活性也最为闪耀。譬如，生物碱是自然界中具有复杂环状结构的含氮碱性有机化合物，环内是氮素的主要集聚地，生物碱的光学活性与生物活性都较为强烈。同时，自然界中还有一些具有明显生物活性但不含碱性的含氮有机化合物，其碱主要来源于植物。代表类型包括：吡咯烷类、有机胺类、异唆琳类、啦啶类、咪唑类、刚哚类、喹唑酮类、留体类、噪呤类等[2]。从龙胆科、桑科、藤黄科、志远科、百合科、马钱科、千屈菜科、金丝桃属等科属植物以及一些真菌的代谢产物中分离得到的酚性化合物是自然界中咕吨酮衍生物的主要来源，其颜色以黄色或白色为主，主要分布于我国的西南地区。酚性化合物的主要代表如尾叶远志，可用来治疗类风湿、肝炎、挫伤、肺结核、神经痛、哮喘等，同时还具有一定的抗真菌及利尿作用。

3　类天然小分子化合物在抗肿瘤方面的研究及应用

3.1类天然小分子化合物在抗肿瘤方面的研究及应用

从Cudrania Eoehinehinensis根中分离得到的化合物Xan-1 和Xan-2有抗肿瘤活性，结构中的两个疏水基团是抗肿瘤活性所必须的。研究表明[3]，Xan-3、Dulxanthone B（Xan-4）和Latisxanthone C（Xan-5）等对由TPA诱导的EB病毒早期抗原有较好的抑制作用，而藤黄科植物中富含Xan-3、Xan-4 以及Xan-5，因此可作为抗肿瘤的增效剂之一。咕吨酮化合物Xan-6比丝裂霉素C有更强的细胞毒性，能够选择性下调Ha-ras癌基因的RNA水平。从Phompsis中得到的Xan-1和Xan-2对癌细胞KB的Ic值分别为0.99和4.1-lg／ml，而对BC-l的Ic值分别为0.5l和0.701-lg／ml。一些化合物已经进入临床试验阶段，如5，6-二甲基-4-乙酸基咕吨酮Xan-7（DMXAA），因为具有很好的血管阻断作用和抗肿瘤活性，现已进入二期临床试验。

3.2紫杉醇在抗肿瘤方面的应用

紫杉醇（Palitaxel，商品名Taxol，PTX）是一种具有高效抗肿瘤活性的天然产物，最初是从紫杉（红豆杉）树皮中分离并提取出来的。目前紫杉醇类化合物可通过细胞培养、合成、基因工程以及真菌发酵等途径获得，是国际公认的抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等，且疗效已被相关临床试验证实[3]。

3.3紫杉醇作用机制

（1）阻滞肿瘤细胞有丝分裂。紫杉醇结合到p·微管蛋白的N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸位点，能够稳定微管结构，并促进微管聚合。紫杉醇能够阻止肿瘤细胞解聚成亚单位，靠对微管聚合与解聚的动态平衡进行影响，从而阻碍纺缍丝的形成，使得细胞周期于G 2／M期停滞不动，进而抑制快速分裂的肿瘤细胞生长，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。紫杉醇不仅能致使细胞染色体断裂，而且对于细胞的移行与复制也有一定的抑制作用，其作用机理是通过抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，阻止正常有丝分裂纺锤体的形成而达到抑制的作用。（2）诱导细胞凋亡。紫杉醇存在于细胞内是以非激活的酶原形式存在，与半胱氨酸蛋白酶家族同状态存在共同诱导细胞凋亡，两者一旦被激活，将有序地参与一系列蛋白水解的连锁反应，最终引起细胞凋亡。由于C 2 Mos是p 39原癌基因的重要抑制因子， 有研究显示[4]紫杉醇诱导的细胞凋亡可能是由C：Mos基因的表达所介导。该研究表明人卵巢癌SKOV 3细胞使用50 g／ml（IC 50）的紫杉醇处理后，有细胞分裂阻滞、cdc 2／cychnBl激酶的活化以及cyclinBl表达增多的现象产生，观察到细胞于24 h后出现凋亡，且在48 h后细胞凋亡最为厉害。此研究显示C 2 Mos基因的表达及活化与细胞的凋亡是同步的，同时出现在24 h之后。

4　小结

虽然目前通过各种技术能够筛选出几十万种的各种天然、合成化合物，但是天然的微管稳定剂数量仍然非常少，只要少数近十种，所以说真正的天然微管稳定剂仍然相当紧缺。虽然新化合物的药用价值高、疗效好，但是产量普遍较低。所以说，天然产物的高产是微管稳定剂抗癌药物应用的关键所在。目前对于天然化合物的研究重点应该放在抗肿瘤活性，增强其疗效及副作用，减轻痛苦，为患者康复提供帮助。

参考文献

[1] 李越中，胡玮，周璐. 具有促微管聚合活性的抗肿瘤天然化合物[J]. 药学学报，2001，36（2）：155-160.

[2] 刘钢，李裕林，南发俊. 多样性导向的“类天然产物”化合物库合成[J]. 化学进展，2006，18（6）：734-742.

[3] 桑彤，韦家福，唐秀玲,等. 蛞蝓药材的生药鉴定[J]. 中国药师，2010，13（10）：1525-1526.

[4] 杨震. 活性天然产物和结构多样性类天然产物的合成[J]. 化学进展，2009，21（1）：47-54.

通讯作者：作者单位：200011 上海，复旦大学附属妇产科医院尧良清，E-mail：99573591@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26 .047

【文章编号】1674-9308（2015）26-0066-02

【文献标识码】B

【中图分类号】R737.31