美国涉及儿童研究对最小风险的评估及其对我国的启示*

周 萍，奚益群，徐 艳，唐 燕，杨红荣

(1复旦大学公共卫生学院，上海 200433，zhouping@fudan，edu.cn;2上海市儿童医院伦理委员会，上海 200040; 3上海市儿童医院党群工作部，上海 200040;4上海市儿童医院门急诊办公室，上海 200040;5上海市儿童医院科教科，上海 200040)

美国涉及儿童研究对最小风险的评估及其对我国的启示*

周 萍1，奚益群2**，徐 艳3，唐 燕4，杨红荣5

(1复旦大学公共卫生学院，上海 200433，zhouping@fudan，edu.cn;2上海市儿童医院伦理委员会，上海 200040; 3上海市儿童医院党群工作部，上海 200040;4上海市儿童医院门急诊办公室，上海 200040;5上海市儿童医院科教科，上海 200040)

通过介绍美国涉及儿童研究对最小风险的界定的相关内容和最小风险评估的内容、方法及注意事项。在此基础上，得出了以下几点启示:美国对最小风险的界定值得参考，但选用“绝对标准”或“相对标准”值得研究;构建更为具体、可操作的“最小风险”评估方法是规范相关伦理评审工作的有效举措以及涉及儿童研究风险评估中其他需关注的问题。

儿童研究;最小风险;伦理评审;风险评估

“最小风险”的概念于20世纪70年代提出，目前被广泛应用于涉及人体的生物医学研究的伦理评审中，成为研究项目进入快速审查通道，甚至获准免知情同意的必要条件之一。而在涉及儿童和未成年人的研究中，大多数优先选择没有超过最小风险的项目。然而，“最小风险”究竟如何界定?如何评估?至今尚未形成国际公认的标准。目前在我国，涉及人体临床研究的伦理审查中，对“最小风险”的认定多以主观、经验性的判定为主，这在涉及儿童和未成年人的试验中，尤其应引起重视与警觉。“最小风险”的界定与评估，美国走在国际前列。本文旨在以美国为例，总结介绍在涉及儿童和未成年人的研究中，“最小风险”的界定与评估方法，以期为我国提供借鉴与参考。

1 美国涉及儿童研究对最小风险的界定

风险，广义上讲，指潜在的伤害或潜在的某种行为或某个事件引发的伤害。［1－4］美国现行的联邦政府法规条例对涉及人体的生物医学研究中的“最小风险”的定义为［2］:“指研究中预期发生的伤害(harm)或不适(discomfort)的概率与严重性，不超过它们在日常生活中或常规生理或心理检查中所出现的概率与严重性。”其中提到了两个重要的参照标准:第一是日常生活中通常所遭遇的风险;第二是常规生理或心理检查中所遭遇的风险。

第一个标准根据所指对象的差异，可分为“绝对标准”(absolute standard)——以“健康儿童”所经历的日常生活风险为参照，“健康儿童”指正常的、健康的、具有平均水平的、生活在安全环境中的儿童;“相对标准”(relative standard)——指与研究人群日常生活所遭遇的风险相当的风险。［1－4］

相对于第一个标准，第二个标准具有更强的可操作性。2002年，美国人类研究保护咨询委员会(NHRPAC)在其涉及儿童研究的报告指南中给出了建议性的常规生理与心理检查项目，包括尿袋收集尿液、胸部X光摄片、少量头发取样、唾液取样、视力检查、听力检查、完全神经学检查、标准心理学检查等在内的几十个项目，并对每个项目作了风险评级。如唾液取样、视力/听力检查均被定为最小风险，腰穿(Lumbar puncture)被定为略高于最小风险(minor increased over minimal)，器官切片活检被定为高于最小风险(more than a minor increased over minimal)。报告中指出风险评级是仅对单一诊疗程序而言，多种诊疗程序联合实施或诊疗程序重复操作会影响风险评级。［5］

2 美国涉及儿童研究中，最小风险评估的内容与方法

涉及儿童研究中，美国提出了一些指导性的方法供伦理委员会做风险评估审查时参考。

2.1 评估内容

主要从四个方面对潜在伤害做评估:①生理，主要是指死亡、残疾和感染等。②心理方面，如情绪、情感的变化、抑郁以及焦虑等。③社会，是否存在社会歧视，比如艾滋病的感染者。④经济损失，包括直接经济损失和间接经济损失等。开展儿童临床试验，如果潜在的受益大于个体的风险，则可以考虑开展，如果个体的风险大于受益，则需要权衡。对以上四方面潜在伤害的分析主要从四个维度展开:①伤害的严重程度;②伤害发生的概率;③伤害发生与持续的时间;④公平性——即某些患病儿童是否更易被纳入过多的研究项目中。［3，6，7－11］

为了尽可能降低研究风险，美国国家科学院对涉及儿童的临床研究做风险评估时，提出了14类需关注的问题:［7］①有必要让儿童回答本项目中所研究的问题吗?所纳入的儿童年龄段是?任何潜在的研究伤害是否与年龄有关?②本研究是否会对潜在受试儿童作筛查，排除易受研究中特定因素风险攻击的对象?③本研究对儿童及其家庭有什么要求?研究计划的遵从性是否值得关注?如果不遵从研究计划行事，会产生什么风险?④是否所有的程序或干预举措对回答本研究所提出的问题是必需的?⑤先前的实验研究、动物研究、成人研究或其他相关数据是否已经能够为继续进行的涉及儿童的研究提供充分研究基础?⑥本研究是否符合研究适宜性原则?⑦对于本研究所需纳入的不同类别的儿童，他们分别可能遭遇哪些风险?是否有数据评价不同类别儿童可能遭遇的每个风险的概率和程度?⑧研究者是否收集了不良事件的资料?⑨研究负责人和成员是否有资质完成研究计划，对潜在研究风险和不良后果做及时评估?是否有能力照顾好不同年龄段的受试儿童?⑩研究场所对受试儿童是否“友好”?能否满足受试儿童对生理、临床、心理和情感的需要?⑪超过最小风险的研究，计划中是否制定适宜的监测受试儿童安全的策略?⑫如果研究计划中指出有生理或心理方面的发生突发紧急情况的风险，那么研究场所中是否配备了相应应急设施并制定有应对策略?⑬当出现有关伤害或收益的重要发现时，本研究是否有终止点?这些终止点是否明确且适宜?⑭有哪些措施以保护数据的机密性(收集、存储、访问使用权限、保存时间等)?以上这14类问题对研究者、伦理评审者都具有重要的参考价值。

2.2 评估方法

对伦理委员会而言，对具体待审批的涉及儿童研究项目，评估其干预措施、研究环境等是否不高于最小风险，更具有现实意义。2002年，美国NHRPAC所提出的建议性常规生理与心理检查项目为评审者提供了一种参照。但面对新的干预举措或是其他特殊情况，该如何判定?

有学者将日常生活中的潜在伤害划分为5个量级，［3－12］依次为:①可被忽视的微小伤害(negligible harms)，指轻柔且转瞬即逝的伤害，如短暂的焦虑、一时的恶心感，它在日常生活中发生的概率是100%;②较小的伤害(minor harms)，指在程度与持续时间上略高的伤害，如持续一天的轻微头痛或持续几个小时的中度晕船，它在日常生活中发生的概率大约是3%;③中度伤害(moderate harms)，程度与持续时间上呈中度，如腕关节骨折等，它在日常生活中的发生概率大约是万分之二;④严重伤害(severe harms)，程序与时间更胜于中度伤害，包括造成永久性残疾或失能，如听力丧失，它在日常生活中的发生概率大约是十万分之六;⑤灾难性的伤害(catastrophic harms)，如死亡和持续性的植物人状态，它在日常生活中的发生概率大约是百万分之二。这种分类方法不仅使用与生理性的伤害分级，同样也可扩展至社会与心理性的伤害。基于上述分类，伦理评审委员会首先可以将项目中的干预举措可能引发的伤害进行量级归类，而后比较该项目的受试儿童所经历的潜在伤害的发生概率，是否会超过在日常生活中，孩子们所遭受的同量级伤害所发生的概率，以此来判定干预举措是否满足最小风险，美国学者称其为“比较分析法”(comparative analysis)。［3］

2.3 注意事项

根据美国评定最小风险指南，伦理委员会在最小风险评估中需要注意以下5点:［9－11］①坚持统一的风险认定准则(以不同年龄段的健康儿童的普遍情况为准则)，来评估试验伤害的概率与严重程度是否不超过最低风险;②等值风险说明(equivalent risk)，研究风险应该与日常生活风险或常规生理、心理检查风险相当，基于风险的持续性、发生的频率、累积效应和可逆性4方面进行判定。③基于循证依据的风险判定，对研究风险等值性评估应该基于科学的、临床的证据，避免主观臆断。④对最小风险的认定应该同时包括受试者保护措施的评价，伦理委员会应该基于研究计划中所设计的受试者保护措施来评估研究风险，这些措施包括风险最小化举措，受试者排除标准，隐私保护以及补偿种类。⑤对统一的最小风险认定准则设置风险上限，但应该注意的是，某些适用于普通儿童的最小风险也许对特定儿童是高于最小风险的，如上文提到的对血友病儿童采血样。

3 讨论与启示

3.1 美国对最小风险的界定值得参考，但选用“绝对标准”或“相对标准”值得研究

相比美国，我国目前在涉及儿童和未成年人的生物医学研究中，对“最小风险”的判定多以主观、经验为主，若要规范相关的伦理评审工作，首先需要在我国建立起“最小风险”的内涵定义，使其制度化、法规化。对此，美国从“概率”与“严重性”两个维度来定义“最小风险”的思路值得借鉴。但其中提到的“日常生活中通常所遭遇的风险”，应该以“健康儿童”(绝对标准)还是“研究儿童/未成年人群”(相对标准)为参照值得研究。目前，许多学者认为“以与研究人群日常生活所遭遇风险相当的风险”(即相对标准)作为“最小风险”的参照标准存在的问题有:如①允许高风险研究。因为这些潜在受试者在日常生活中可能遭遇高于平常人的风险，若涉及儿童的研究，将这些高危风险纳入最小风险范畴，是不合时宜的。②会造成“不公正”。具有更高日常生活风险阈值的人群将被要求承担更大风险负担的试验，而研究成果与收益却会在全人群中分享，这有违“公正”原则。［1］因此，目前美国许多官方机构已经废弃了“相对标准”。但国际上，仍然有国家采用“相对标准”，如加拿大。

“绝对标准”则被认为是符合“公正”原则，能避免“风险叠加(compound risk)”的适宜标准。但在实际操作中，也遇到了很多困难。［1］突出的问题是究竟哪些日常活动或经历可以纳入到最小风险的度量标准?且如何测量日常生活中的这些活动所产生的风险概率与严重性?此外，有学者认为“绝对标准”在某些情况下太过严苛，如HIV疫苗试验中，会致使纳入的受试者太少，无法获得科学的结论。［13－14］Emanuel等也认为临床研究中最重要的伦理考量是开发受试者，因为研究的目的是获得具有普遍性的知识，而非仅仅为受试者提供收益。［15］

两类标准各有利弊，至今国际上也仍未形成统一的做法。从美国经验，我们可以发现，对于最小风险参照标准的界定，仍以“绝对标准”为主，但仍存在具体项目具体分析的案例，如HIV疫苗试验，血友病儿童采血等。实际评审中，我们应平衡好三大伦理准则，平衡好受试者权益与社会公众受益的关系。

3.2 构建更为具体、可操作的“最小风险”评估方法是规范相关伦理评审工作的有效举措

从美国的经验来看，法制化的“最小风险”定义是相关伦理评审工作的基石，但面对实际工作中形形色色的案例，如何满足实际工作的需要，尽可能统一不同伦理评审机构与评审专家的认识，美国则进一步建立了相关评审指南，从评估内容、评估方法、注意事项上提供更具体的指导。此外，美国NHRPAC经过研究还针对常规生理与心理检查提出了具体的参考项目目录。2005年Fisher等给出了日常生活风险的参考项目(不仅限于儿童)，如竞赛性体育运动，教育类测试，求职类测试，民族类调查等7类。这些都为涉及儿童或未成年人的生物医学研究中“最小风险”的实际案例判定，提供了有力的参照，极大地增强了风险评级的可操作性与均衡性。

由此可见，研究构建适用于我国儿童或未成年人生物医学研究最小风险评估指南，进一步明确评估的内容维度、衡量伤害或潜在伤害大小的判定因素(如伤害严重程度、发生的频率、发生与持续的时间、公平性)及各因素的评估方法，研究构建适用于我国儿童或未成年人的参考项目库(包括常规生理与心理检查与日常生活风险参考项目目录)等，才能更有效确保相关“最小风险”伦理审查工作质量的可靠性与均衡性。

3.3 涉及儿童研究风险评估中其他需关注的问题

评估内容、评估方法与参考项目库的建立，确实能够在相当程度上提高相关“最小风险”伦理评审工作的制度化、标准化，从而增强可靠性与可操作性。然而，从美国的做法看，最小风险的评估尚无“绝对”的方法，对于“常规生理与心理诊疗程序”的风险评级也并非适用于所有儿童和未成年人。伦理委员会对涉及儿童研究的风险评估中，我们还必须考虑以下因素(但不止于以下两点):①潜在受试儿童的年龄，从新生儿到十几岁的儿童，由于年龄的不同，他们所经历的日常生活中的风险级别也不同，因此在将最小风险与日常生活风险做参照时，需要根据不同年龄段孩子的情况，考虑最小风险的衡量。②潜在受试儿童的健康状况，例如:一般儿童采取少量血样为最小风险，而从血友病患儿采血，对他们的风险就大于最小风险。

汪秀琴等［16］认为针对具体的患病儿童和未成年人，何谓最小风险需要具体问题具体分析，对儿童和未成年人风险尚不明确的新药临床试验肯定超过最小风险。此外，不管儿童和未成年人是否习惯于医疗干预，伦理委员会还应该考虑研究干预措施在多大程度上成为儿童的负担，即使是能产生心理压力的某些行为干预也可能超过了最小风险。③运用常规生理与心理检查项目参照对研究干预措施作风险评级时，还有诸多因素需要慎重考虑。例如研究中计划需要额外向受试者采取小剂量的组织样本，此诊疗程序通常被设定为略高于最小风险，但由于需要获取额外的组织样本，会增加手术时间，特殊的器官或组织的获取可能会增加出血和感染的概率，这些就会影响风险的等级。再如心理学调查(包括测试/访谈/观察类的项目)，如果此类研究在标准化情境下实施，通常设为最小风险，但风险级数会随着调查问题中敏感性问题的数量和敏感程度而提升，因为这些问题会增加引发不愉快回忆或情绪的概率，且调查工具或观察时间的长度也会增加风险级数。

因此，在构建相关常规生理与心理检查项目参考目录时，建议针对不同年龄段的儿童分别设定项目内容与风险评级，同时对项目的干预措施做更细致的分类。即在考虑检查项目时，还须对干预措施的实施方式、持续时间、频次、后续可能的影响等进行评估，从而判定在具体干预方案下该检查项目是否符合最小风险。

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Evaluation of Minimal Risk for Research Involved Children in USA and Its Enlightenment

ZHOU Ping1，XI Yiqun2，XU Yan3，TANG Yan4，YANG Hongrong5
(1 School of Public Health，Fudan University，Shanghai 200433，China，E－mail:zhouping@fudan，edu.cn;2 Ethics Committee of Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;3 Department of Party－Masses Work，Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;4 Outpatient Office of Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;5 Department of Science and Education，Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China)

This article systematically introduced and discussed how to define and evaluate minimal risk for researches involved children in USA，and also discussed the assessment content，methods and matters needing attention.On this basis，this paper put forward the following enlightenment:the definition of the minimum risk is worth learning，but choose“absolute standard”or“relative standard”is worthy of further study;building more specific，actionable“minimal risk”assessment method is an effective measure to standard relevant ethical review work and other issues in research involved children.

Research Involved Children;Minimal Risk;Ethical Review;Risk Evaluation

R052

A

1001－8565(2015)02－0167－04

2014－10－21〕

〔修回日期 2015－01－26〕

〔编 辑 吉鹏程〕

上海市卫生与计划生育委员会“建立涉及儿童受试的临床试验伦理审查规范的研究”(2014HP020)

** 通讯作者，E－mail:yiqun－xi@126.com