银杏叶提取物治疗缺血性脑血管病的作用机理

逯 波，王雅滨，刘 磊

(1.中国中医科学院医学实验中心，北京 100700;2.首都医科大学附属北京胸科医院药剂科，北京 101149;3.首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

银杏叶提取物治疗缺血性脑血管病的作用机理

逯 波1，王雅滨2，刘 磊3△

(1.中国中医科学院医学实验中心，北京 100700;2.首都医科大学附属北京胸科医院药剂科，北京 101149;3.首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

银杏叶提取物;缺血性脑血管;作用机理

银杏叶入药在我国有着悠久的历史，其提取物是利用现代工艺和方法从银杏叶中提取，以银杏黄酮甙及银杏内酯、白果内酯等为主要成分的具有治疗作用的药物。银杏叶提取物临床应用范围颇为广泛，涉及神经、精神、循环、代谢、内分泌等多系统的数十种疾病，尤其是在治疗缺血性脑血管疾病的治疗上取得了较好的临床疗效。现就银杏叶提取物在治疗缺血性脑血管病方面的应用和作用机理作一回顾，以期对该药物的临床应用提供参考。

1 对缺血性脑血管病的治疗

从供血系统上看，缺血性脑血管病大体可以分为颈内动脉系统和椎-基底动脉系统两大类。鉴于两大系统的诊断和临床疗效判定有所不同，故临床观察中常将两者分别处理。

1.1 颈内动脉系统缺血

Zeng等［1］检索了Cochrane和国内相关的中风临床研究注册数据库(2004年 10月以前)、MEDLINE(1966至2004年8月)、EMBASE(1980至2004年6月)、AMED(1985至2002年5月)及中国生物医药数据库(光盘，1979至2004年8月)，收集2004年8月前发表的关于银杏叶提取物治疗脑梗死的随机或半随机对照试验，评价银杏叶提取物治疗脑梗死的疗效及安全性。共纳入10篇已发表文献，包括792例脑梗死患者，结果显示银杏叶提取物临床疗效明显优于对照组。侯敬天等［2］通过对中国学术期刊、万方、维普等多个数据库系统的计算机检索及中华神经科杂志、临床神经病学杂志、中风与神经疾病杂志等多个专业期刊杂志的手工检索，收集国内1978至2011年关于金纳多治疗脑梗死的随机或半随机对照试验，评价金纳多(Ginkgo)治疗脑梗死的疗效及安全性。共纳入50篇已发表文献，包括4662例脑梗死患者，采用Cochrance系统评价方法，以RevMan5.0软件进行Meta分析。结果发现，金纳多组病情恶化率低于对照组(P＜0.001)，其死亡率与对照组比较差异无统计学意义(P=0.12);金纳多组治疗总有效率高于对照组(P＜0.001);神经功能缺损程度评分，金纳多组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.001)。提示金纳多可降低脑梗死患者的恶化率，提高临床疗效，改善患者神经功能缺失，减少致残率;可能缘于观察时间及样本量等方面的因素，未发现金纳多对患者死亡率的影响。Oskouei等［3］通过随机、双盲、安慰剂对照试验，甚至认为银杏叶提取物对急性脑梗塞患者具有神经保护作用。

董风其等［4］观察也发现，金钠多在治疗急性颈内动脉系统脑梗塞患者的总有效率和神经功能缺损改善明显优于丹参注射液对照组(P＜0.05)，全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原等血流变学指标也有显著改变(P＜0.05)，显示出在改善血液流变学方面的作用。袁慧等［5］发现，急性脑梗死患者经金纳多治疗后，全血黏度、纤维蛋白原、红细胞电泳时间、血小板第一时相聚集率、血小板第二时相聚集率均降低，明显优于对照组(P＜0.05)。苏玉红等［6］在常规降血压、颅内压、血糖等综合治疗的基础上，给予金纳多20 ml加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，静脉滴注每日1次，连用14 d，以丹参注射液为对照。结果治疗组和对照组治愈率分别为35.38%和12.30%，总有效率分别为95.38%和75.38%，且治疗后ET、TXB2血浆水平明显下降，PGF1α显著升高(P＜0.01)，血液流变学检查也有明显改善。提示该药物在抑制血小板聚集、血栓形成、调节血管舒张收缩均具有一定的作用。刘洁等［7］观察也发现，银杏叶提取物注射液能明显改善急性脑梗塞患者肢体运动功能(P＜0.05)，显著降低血浆TXB2含量(P＜0.05)，明显提高6-K-PGF1α水平(P＜0.05)。

闰中瑞等［8］观察发现，金纳多可明显增加脑局部血流灌注量(P＜0.001)，但对颅内主要动脉的血流速度并无明显影响。杨纯玉等［9］在口服肠溶阿司匹林、尼莫地平、双嘧达莫等常规治疗的基础上加用金纳多静脉滴注，14 d为1个疗程。结果发现，治疗组总有效率明显高于对照组(P＜0.01)，且治疗组治疗后微循环管襻形态、襻周形态、流态、总积分均显著改善(P＜0.01)，提示银杏叶提取物还有改善患者微循环状态的作用。郭立斌等［10］给予急性脑梗死患者金纳多注射液10 ml加入5%葡萄糖液250 ml静脉滴注，每天1次，14 d为1个疗程，对照组给予低分子右旋糖酐500 ml静脉滴注，每天1次，14 d为1个疗程。治疗7 d发现，患者血浆IL-6和CRP明显降低，治疗组患者IL-6和CRP浓度分别降低约39.1%和40.2%(P＜0.05)，与对照组比较，IL-6和 CRP的浓度分别降低约 30.1%和36.3%(P＜0.05)，推测银杏叶提取物具有一定的抗炎作用，对急性脑梗塞的治疗作用与抑制及下调病变部位的炎症反应有关。

1.2 椎-基底动脉系统供血不足

椎-基底动脉供血不足是由各种原因引起的椎-基底动脉狭窄或闭塞，导致脑干、小脑或枕叶皮层缺血而引起的临床问题，是常见的缺血性脑血管疾病，临床上可以见到以发作性眩晕等为代表的后颅凹受累的症状和体征，严重影响患者的生活质量。张晋岳［11］在给予椎-基底动脉供血不足患者抗血小板聚集、调节血脂、控制血压、降糖药物治疗的基础上，治疗组给予金纳多注射液20 ml加入生理盐水250 ml静脉滴注，每日1次，14 d为1个疗程。对照组则给予川芎嗪注射液80 mg加入生理盐水250 ml静脉滴注。结果显示，对照组治疗后总有效率71.43%，治疗组治疗后总有效率94.29%，2组疗效比较差异有统计学意义(P＜0.05)。韦晓勇［12］给予金纳多注射液15 ml加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250 ml静脉滴注，每天1次，2周为1个疗程，以丹参注射液16 ml加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250 ml静脉滴注为对照，观察由椎-基底动脉供血不足引起眩晕的临床疗效。结果发现，治疗组总有效率63.3%，对照组20.0%，差异有统计学意义(P＜0.01)，且金纳多在改善血浆比黏度方面也明显优于对照组(P＜0.05)。

李欣等［13］给予椎基底动脉短暂缺血性眩晕患者金纳多25 ml溶于500 ml生理盐水中静脉滴注，每日2次，同时给予能量合剂和营养神经药物。分别于疗程第7、10、14、21天时行11次/s的常规脑干诱发电位(ABR)测试和51次/s的高刺激率ABR测试。为避免听力对测试结果的影响，他们以51次/s与11次/s的ABR差值作为分析参数。21 d治疗后发现，除Ⅰ波潜伏期两者无差异外，其余各波潜伏期及波间期与治疗后明显缩短，差异有统计学意义(P＜0.05)。尤其在发病早期，ABR波Ⅴ潜伏期和Ⅰ～Ⅴ波间期延长更为明显。笔者认为，可以用51次/s与11次/s的ABR差值作为分析参数进行治疗前后比较，作为评估椎-基底动脉供血不足疗效的客观手段。

1.3 短暂性脑缺血发作

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是指短暂性、可逆、局部脑血液循环障碍，是脑梗塞的独立高危因素，针对TIA的有效治疗对于减少完全性中风的发生，避免神经系统功能缺失具有重要意义。苏维海［14］给予银杏叶提取物35 mg加入生理盐水500 ml，每日1次静脉点滴，10 d为1个疗程治疗TIA，以低分子右旋糖酐、谷维素或维生素等为对照，观察2组患者治疗前后血液流变学改变。结果显示，治疗组有效率93.3%，明显高于对照组的64.3%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01);治疗后治疗组全血黏度、血小板黏附率、纤维蛋白原明显降低(P＜0.01)，血浆黏度也有所降低(P＜0.05)，而对照组各项指标则无明显改变;2组治疗后以上指标比较差异有统计学意义(P＜0.05)。提示金纳多除能显著改善TIA患者的临床症状，还能改善患者的血液流变学状况，樊金蓉等［15］也观察到类似的结果。解颖等［16］在常规应用抗凝剂改善循环及营养神经药的基础上，治疗组加用金纳多注射液20 mg加入5%葡萄糖注射液静滴，每日1次，连用21 d。对照组仅用上述基础治疗方法，也取得了较满意的临床疗效。

2 作用机理研究

银杏叶提取物在治疗缺血性脑血管病方面的作用是多方面的，涉及缺血性脑血管病病理生理的诸多环节。

首都医科大学药理学教研室［17］用大鼠大脑中动脉闭塞模型研究银杏叶提取物对大鼠局灶性脑缺血的防治作用，结果发现药物可以显著降低大鼠脑梗死范围和脑含水量，改善行为障碍，组织学结果还显示细胞损伤程度明显减轻。顾玲等［18］发现，大脑局灶性缺血再灌注动物模型经金纳多腹腔给药后，半暗带凋亡细胞及胶质细胞数量较未给药者明显减少(P＜0.05或P＜0.01)，表明金纳多能够改善脑缺血引起的大脑皮质部分神经元及胶质细胞凋亡。杨霄鹏等［19］发现，金纳多通过抑制脑缺血再灌注大鼠MMP-9的活性，减轻因缺血再灌注引起的血脑屏障通透性增加，提示该药物对局灶性脑缺血具有一定的保护作用。

宋利春等［20］研究发现，脑缺血可以使神经元凋亡数以及caspase-9和caspase-3的蛋白与mRNA表达显著增加，提示线粒体通路参与了脑缺血后神经元凋亡的调控。在给予金纳多干预后，能显著减少脑缺血后神经元凋亡，并能减少缺血周边区caspase-3和caspase-9蛋白及mRNA表达，其抗凋亡作用与剂量相关，大剂量组明显优于小剂量组，提示一定的剂量依赖性。他们［21］还发现，经金纳多治疗后除大鼠脑组织中的神经元凋亡数目对照组明显减少外，caspase-8蛋白表达水平也明显降低，提示银杏叶提取物可能通过抑制死亡受体通路而减少神经元凋亡，且大剂量治疗组神经元凋亡数目及caspase-8蛋白表达水平均明显低于小剂量组，显示了一定的量效关系。

张鸿等［22］研究也发现，金纳多可以减少脑缺血再灌注各时点凋亡细胞数量(P＜0.01)，提高Bcl-2蛋白表达(P＜0.01)，降低 Bax蛋白表达(P＜0.01)。韩雪梅等［23］也发现，金纳多可以使脑缺血再灌注Fas蛋白表达减少，Bcl-2蛋白表达增多，对脑缺血再灌注损伤起保护作用。

研究发现，PKC的激活直接参与缺血性神经元损伤，并与细胞凋亡关系密切。杨宏等［24］研究显示，金纳多抑制PKC活性，可能减轻缺血后脑损伤，对脑组织有一定的保护作用。脑缺血后即可发生DNA断裂损伤，并随再灌注时间延长进一步增加。韩雪梅等［25］发现，金纳多可明显减轻脑缺血再灌注损伤并降低DNA裂解率，减轻脑缺血再灌注后神经元损伤及减少缺血性凋亡。脑缺血再灌注海马ATP酶活性降低，王光海等［26］发现，金纳多干预后Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，使超氧化物歧化酶水平明显升高(P＜0.05)，丙二醛水平降低(P＜0.05)，金纳多具有清除自由基、改善能量代谢和提高ATP酶活性的作用。

纵观临床和实验方面研究，银杏叶提取物通过竞争性拮抗血小板活化因子(PAF)的膜受体而抑制PAF，防止PAF诱发血小板聚集和血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液流变性，抑制兴奋性氨基酸毒性，保护线粒体，清除自由基，抑制细胞凋亡和炎症反应，保护神经细胞等促进神经功能恢复。

3 不良反应

国内对银杏叶提取物临床应用不良反应报道较少，偶有胃肠不适、低血压、头痛及过敏性皮炎的发生，一般可自行缓解。

根据笔者临床应用经验，银杏叶提取物具有一定的扩血管作用，其运用不当少数患者会出现盗血现象，故该药每次使用的量不宜过大，15～20 ml较为适宜。另外要避免短时间内大量入血，静脉滴注的速度不宜过快，如此则可减少该药不良反应的发生。

4 存在问题

从目前能检索到的文献来看，临床研究大多属于低水平的临床观察，缺乏设计严格、高水平的多中心、双盲、随机对照试验，有关临床研究结论有待进一步验证。根据笔者检索到的文献，临床运用银杏叶提取物的剂量较为混乱，从10～30 ml均可见诸报道，每日治疗有1次也有2次，疗程从7～14 d不等，有待进一步规范。

尽管存在上述问题，银杏叶提取物仍不失为在缺血性脑血管病治疗上颇有前景的药物，值得进一步开发、研究、推广应用。

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:1006-3250(2015)07-0912-03

2015-02-19

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:刘 磊，主管药师，中医本科，从事药品的调配咨询工作，Tel:85231367，E-mail:liuleily100@me.com。