镉与老年性痴呆关系的研究进展



镉与老年性痴呆关系的研究进展

李慧金媛谢贵花陈静华曹飞陈宝黄鹏

(南昌大学公共卫生学院,江西南昌330006)

关键词〔〕镉;老年性痴呆;研究进展

第一作者：李慧(1993-)，女，南昌大学公共卫生学院2010级本科生，主要从事慢性病流行病学研究。

老年性痴呆又称阿尔茨海默病(AD)，是一种慢性大脑退行性变性疾病，临床上主要表现为进行性记忆减退、认知功能障碍和精神症状；病理上以老年斑、神经纤维缠结(NTFs)和神经元丢失为主要特征〔1〕。镉是有毒重金属之一，是人体非必需元素〔2〕，其生产和使用会对环境造成污染并且影响人群健康〔3〕。

1镉的理化性质、暴露途径及其在人体内的代谢

1.1镉的理化性质镉是一种质软、具有延展性的银白色重金属，原子序数为48，相对分子量为112.4。镉的氧化态通常是正二价(Cd+2)，有时也以正一价(Cd+1)存在，Cd2+可溶于水，与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中〔4〕。同时镉化合物也广泛地用于电镀、冶金、颜料等工业领域〔5〕。

1.2镉的暴露途径镉是一种生物体非必需元素〔2〕。人体内的镉是出生后从外界环境中摄入，主要通过食物、水和空气进入体内并蓄积。含镉的烟雾和灰尘可经呼吸道吸入。职业人群接触镉的主要途径为吸入车间空气中的氧化镉〔6〕，我国规定工作场所空气中氧化镉的短时间接触浓度限值为0.02 mg/m3〔7〕，职业性镉中毒的诊断标准是尿镉诊断值>5 μmol/mol〔8〕。烟草中含有一定程度的镉，因此吸烟是生活中接触镉的一个重要途径〔9〕。有研究发现〔10〕，吸烟者血镉的水平高于非吸烟者。由于环境中的镉不能被生物降解，其在水体和土壤中的含量会逐年增加，继而在一些植物或动物体内蓄积〔11〕(如镉污染区的大米、贝壳类海鲜、动物的肝肾脏等)，因此对于非职业接触人群和非吸烟者，饮食是摄入镉的主要途径〔12〕。

1.3镉在体内的代谢人体细胞表面没有镉的特异离子通道或者运输蛋白〔13〕，镉可能是通过必需元素Fe、Ca、Zn、Mn和Cu的吸收系统进入细胞〔14〕。镉可通过胃肠道、肺和皮肤吸收，消化道中的镉吸收率约为5%～10%，而肺的吸收率约为25%～40%〔15〕。镉经肠道和肺吸收后进入血液，50%～90%存在红细胞中，部分与血红蛋白结合，部分与金属硫蛋白结合，血清中的镉仅占血镉的1%～7%〔16〕。镉通过血液大部分转运到体内各个部位，不可逆地积累于组织或器官中，特别在肾脏和肝脏聚集〔17〕。人体镉的蓄积，一般随年龄的增长而增加〔18〕。镉的排出速度很慢，主要通过尿液排泄〔19〕，少量经过胆汁排泄〔20〕。

2镉与AD的关系

动物试验发现镉可经由嗅觉通路进入中枢神经系统(CNS)〔21〕。镉不仅可以增加血脑屏障(BBB)的渗透性〔22〕，还可以对BBB的重要组成部分脉络丛造成直接的损害，从而导致BBB功能的破坏〔23〕，Lopez等〔24〕将鼠大脑皮质神经元细胞放在含有10 μm镉的无血清培养基中，24 h后发现神经元细胞凋亡和轴突大量消失。近来有研究〔25〕也证实了大脑皮质是镉毒作用的靶位点，镉可以诱导细胞凋亡。

有学者〔26〕提出镉可能是AD的病因学因素。对镉暴露的工人进行横断面调查发现〔27〕，长期镉暴露的工人记忆力、注意力下降。乙酰胆碱(Ach)作为维持高级神经功能的重要递质，与记忆、思维和智能密切相关，Ach酯酶(AChE)和Ach转移酶(ChAT)分别是分解和合成Ach的2个重要的酶。动物试验〔28〕发现氯化镉染毒模型组大鼠脑组织内AchE活力与正常对照组比较明显升高，ChAT活力明显降低，从而导致胆碱能神经功能下降，记忆力下降。贾建平等〔29〕也发现AD患者Ach含量比对照组的正常老人降低，与简易精神状态量表(MMSE)评分呈正相关。梁超轲等〔30〕调查发现，饮水中镉水平与认知能力之间呈负相关。

有研究报道〔31，32〕，AD患者全血、血清中镉的含量高于正常老年人。徐美奕等〔33〕发现AD组头发的镉含量高于健康对照组，这与杨兴华等〔34〕的相关性研究结论一致。

关于镉与AD的关系也有阴性结果，Park等〔32〕发现当调整了年龄因素后，AD患者血清中镉的含量与对照组的正常老人相比差异没有统计学意义，国内刘坤彬〔35〕和李亚健等〔36〕在血清中的研究也有类似结果。有研究〔37〕还发现AD患者和对照组的正常老人全血中镉的含量的差异没有统计学意义。

3镉对AD发生的可能作用机制

3.1增加β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积AD的特征病理变化之一是患者脑内的神经炎性斑(老年斑)，主要成分为细胞外Aβ的沉积〔38〕。Aβ是一种由39～43个氨基酸组成的多肽，来源于膜内淀粉样前体蛋白(APP)的异常水解。APP含有770个氨基酸，有两条水解方式：生理情况下，APP在α-分泌酶的作用下产生可溶性APP(sAPP)，对神经元有保护作用；病理情况下，其先由β-分泌酶在671位点水解，再由γ-分泌酶在711/713位点水解，产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，Aβ42则是致病形式，能沉积在脑内成为典型的老年斑〔39〕。李宵凌〔40〕发现镉可加速APP/PS1转基因小鼠脑组织神经元Aβ的沉积，使Aβ42含量增加。Viaone等〔27〕还发现镉可以使Aβ P1-42的通道的开放频率减少和使其易于沉淀。Paradis等〔41〕通过实验证明，Aβ42可以下调抗凋亡蛋白Bcl-2水平，上调促凋亡蛋白Bax的表达，使Bcl-2/Bax比例失衡，细胞凋亡率升高。李宵凌〔40〕还发现镉可以上调APP基因表达，产生大量APP蛋白，同时上调β分泌酶(BACE)表达，异常水解APP，产生大量Aβ片段。

3.2促微管相关蛋白(tau)磷酸化聚集NTFs是AD的特征性病变。研究已经证实〔42〕，tau异常磷酸化会导致tau累积形成双股螺旋丝(PHF)和束状细丝(SF)从而形成NTFs。tau蛋白分子中近20%的氨基酸残基为可磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基，因此每分子正常tau蛋白含有2～3个磷酸基，但在AD病人脑中，磷酸化水平是正常tau蛋白的3～4倍〔43〕。tau蛋白的正常功能主要取决于添加磷酸基的蛋白激酶和去除磷酸基的蛋白质磷酸酶A2(PP2A)之间的平衡〔44〕。PP2A是一种存在于哺乳动物脑组织中的丝/苏氨酸磷酸酶，主要负责tau蛋白的去磷酸化，维持tau蛋白正常功能。Chen等〔45〕发现镉诱导的活性氧(ROS)可以抑制PP2A的活性，干扰tau蛋白磷酸化和去磷酸化的平衡，使tau蛋白水平下降，高度磷酸化的tau蛋白增加。

另有研究〔46〕表明，由4个重复单元组成的tau蛋白微观结合区域(MBD)，是整个肽链中最敏感的部位。其中对应于第三重复的多肽片段R3，对于tau蛋白的异常聚集而言，是最易发生的片段。由于R3有最小的自聚集浓度，因此它具有最大的自聚集可能。Jiang等〔26〕报道镉可以诱导R3的聚集，通过镉光谱检测和Raman光谱观察法发现镉可以影响R3片段多肽原有的二级结构，其中的random coin结构不断减少，α-螺旋结构(α-helix)则不断增多，而α-helix在R3的聚集过程中起决定性作用。

3.3与钙、锌相互作用干扰代谢Blazka等〔47〕测得Cd2+半径(0.97)与Ca2+半径(0.99)非常接近，Cd2+被认为能通过Ca2+通道〔48〕。体外试验发现，镉可以使神经细胞中游离的钙浓度超负荷〔49〕。在脑组织中Ca2+作为神经元细胞内重要信使，参与神经递质的合成与释放、神经兴奋性的维持、突触的可塑性及多种酶的活动〔50〕。有动物试验〔51〕表明海马神经元Ca2+增高可能会影响海马长时程增强(LTP)的引出，进而对小鼠学习记忆水平造成影响。LTP与学习记忆能力有相关性，阻滞LTP的产生，其记忆能力也维持在较低的水平。袁燕等〔50〕通过大鼠醋酸镉染毒发现镉可以抑制细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使细胞内Ca2+浓度升高。Yamagami等〔52〕认为Cd2+造成胞质游离Ca2+浓度一时性的短暂升高是由于三磷酸肌醇(IP3)敏感性钙池释放引起的，而持续的胞质Ca2+浓度升高却是由于Ca2+内流引起的。钙调蛋白(CaM)是真核细胞内Ca2+的重要受体，用于传递Ca2+对各种细胞功能的调节信息，是细胞中重要的Ca2+信号感受器。袁燕等〔50〕研究表明镉能够从基因水平诱导CaM表达减少，使细胞内Ca2+浓度升高。Long〔53〕的研究提示镉可经PKC途径干扰细胞内Ca2+代谢，产生细胞毒性。

镉还被认为可能通过与Zn相同的运输系统进入脑组织〔54〕。镉与Zn竞争性地与含锌酶中锌结合位点结合，将Zn置换出来，使酶活力丧失，故镉与Zn在AD的发病过程中可能具有相互作用〔55〕。有研究〔31〕发现AD组较之非AD组，其Cd/Zn比值升高。另有研究〔30〕发现饮水中Zn与Cd之间可能具有相互作用，饮水低镉水平时，Zn与认知能力之间呈正相关。Ortega等〔56〕也得到类似结果。然而，当饮水高镉水平时，Zn与认知能力之间呈负相关〔30〕。

3.4诱导ROS的形成镉自身不能催化产生自由基，然而能通过多种途径间接地诱导ROS的形成〔57〕。镉很可能是通过降低抗氧化物酶(体内主要清除自由基的酶)如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、过氧化氢酶(CAT)的活力来增加ROS〔58〕。Casalino等〔59〕提出镉作用于Fe来产生ROS的机制，认为镉可以替代细胞质或其他地方的铁，使游离态的铁增多，刺激ROS的生成。也有一些研究〔60〕认为镉在肝脏中诱发炎症反应，产生白细胞介素(IL)-6、IL-8 、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症因子，由它们来刺激ROS的生成，造成氧化损伤。还有研究〔40〕认为镉可通过增加Aβ的含量来促进ROS的产生。由于脑组织含有高浓度的不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，并具有高水平的氧化代谢能力，所以易受自由基的侵袭，发生脂质过氧化反应。脂质过氧化反应又能产生各种高毒性自由基，从而形成恶性循环。由于脑组织中保护性抗氧化酶或非酶性自由基清除剂含量较少，更不利于防止或减少脂质过氧化的发生。过多的自由基可使核酸、蛋白质等发生超氧化反应，使染色质浓缩、片段化，还可以引发炎症反应，最终导致神经元损伤甚至死亡。蛋白激酶C(PKC)介导的细胞内信号途径与多种细胞的细胞周期及细胞凋亡有联系，镉进入CNS后产生ROS，可能是通过改变PKC活性调节其介导的信号转导途径，从而引起脑的病理性损伤。

另有报道〔61〕认为线粒体是镉的主要靶向点，通过干扰呼吸链电子的正常传递，造成电子在体内大量堆积，使线粒体内产生的ROS增多。ROS通过半胱天冬酶(caspase)-9和caspase-3增加前凋亡因子细胞色素C(Cytc)在线粒体中的释放，从而导致细胞凋亡〔62〕，这在线粒体的体外试验中已被证实。

3.5影响神经递质含量Minami等〔63〕的研究表明，成年雄性大鼠杏仁核神经元摄取的镉能释放入突触间隙，使谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)减少，而γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸增多，从而影响突触神经递质兴奋-抑制的平衡和程度。有动物试验发现小鼠染镉后大脑皮质多巴胺、5-羟色胺含量降低〔64〕，黄河浪等〔37〕也发现了AD组血中多巴胺、5-羟色胺含量均低于非AD组。

4结语

镉与AD的关系近年来越来越引起学者的关注。增加Aβ沉积，促tau蛋白磷酸化聚集，与钙、锌的相互作用，诱导活性氧形成，影响神经递质的含量等几种可能机制均能在一定程度上解释镉对AD发生的作用，且各机制间也存在某些联系，如ROS可增加磷酸化的tau蛋白；Aβ可促进ROS的产生；镉经PKC途径不仅可干扰细胞内Ca2+代谢，而且可使CNS产生ROS。另外，镉与其他物质间是否具有相互作用(如铅、铝、雌激素等)、是否会在基因的水平上影响AD的发生，也是今后学术界将重点关注的问题。

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〔2015-05-16修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者：黄鹏(1972-)，男，副教授，博士，硕士生导师，主要从事慢性病流行病学研究。

基金项目：国家自然科学基金项目(No.81260441)

中图分类号〔〕R749.1〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7256-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.140