巴贝斯虫感染对宿主红细胞及免疫系统的影响

魏金龙, 周金林

（1.中国农业科学院上海兽医研究所 农业部动物寄生虫病重点开放实验室，上海200241；2.甘肃农业大学动物医学院，兰州 730070）

·综述·

巴贝斯虫感染对宿主红细胞及免疫系统的影响

魏金龙1,2, 周金林1

（1.中国农业科学院上海兽医研究所 农业部动物寄生虫病重点开放实验室，上海200241；2.甘肃农业大学动物医学院，兰州 730070）

巴贝斯虫（Babesia）是一种寄生于宿主红细胞的顶复门寄生虫，硬蜱为其传播媒介。由于巴贝斯虫感染后可以引起人或动物严重的临床症状，甚至造成死亡，给畜牧业和人类健康带来了极大威胁。本文主要综合国内外近年的研究成果，从巴贝斯虫入侵红细胞并对红细胞造成的影响，宿主感染后机体免疫状态的变化，以及共感染等方面进行综述，旨在为巴贝斯虫相关研究提供参考。

巴贝斯虫；红细胞；免疫；共感染

巴贝斯虫病是由顶复门寄生虫巴贝斯虫（Babesia）引起的一类血液寄生虫病，硬蜱为其传播媒介，因人兽共患而受到国内外研究者越来越多的关注。从野生动物和家畜分离的巴贝斯虫有 100 余种。目前已经发现 7 种可感染人，即田鼠巴贝虫（B.microti）、分歧巴贝斯虫（B.divergens）、牛巴贝斯虫（B.bovis）、犬巴贝虫（B.canis）、邓氏巴贝虫（B.duncani）、维氏巴贝虫（B.venatorum），以及一种新的巴贝斯虫，类似于绵羊巴贝虫（B.ovine）, 暂命名为 KO1[1,2]。由于机体免疫力、感染虫种不同，人感染巴贝斯虫后的临床表现程度也不同，患者表现出极度疲劳，并伴随寒战、盗汗、肌痛及关节痛。临床检查中，发热是最普遍的症状，脾脏、肝脏肿大，黄疸，低血红蛋白症和视网膜裂片性出血也是常有的症状，尤其在免疫功能不全的人群中（如脾切除者和艾滋病患者），疾病症状更加严重[3, 4]。

在过去的十多年时间，对于顶复门寄生虫生物学方面的研究显著增多，尤其是在疟疾方面的研究。在基因组序列、转录组和蛋白质组学取得相当成就，构建了无性生殖阶段的疟原虫体外转染技术。生物学与疟疾有着众多惊人相似性的巴贝斯虫病的研究一直以来相对地被忽视，相关的研究还较少[5]。目前巴贝斯虫对宿主红细胞的入侵过程，参与入侵的相关分子及其机制，感染后对宿主生理以及免疫系统的影响等方面都没有一个全面的研究和理解。本文综述近几年国内外相关研究进展，旨在为巴贝斯虫病的深入研究提供参考。

1 巴贝斯虫入侵红细胞

巴贝斯虫在一个自然宿主的无性生长周期中，裂殖子主要通过配体与宿主细胞表面的目标受体之间的多重粘附作用而入侵宿主红细胞（粘附、渗透、内化），内化过程完成后，在红细胞内无性繁殖，之后通过破坏入侵的红细胞逃出，然后再次侵入新的红细胞[6]。对于巴贝斯虫的无性生长周期，尤其是入侵红细胞过程中的基本分子机制的全面理解至关重要。

1.1 与红细胞接触的巴贝斯虫配体

1.1.1 胞外裂殖子表面被覆分子 牛巴贝斯虫裂殖子表面至少有5种蛋白，这些表面分子属于变量裂殖子表面抗原（VMSA）家族，该家族由裂殖子表面抗原1 (MSA-1∶ 42 kDa)、 MSA-2a 1、 MSA-2a 2、MSA-2b和MSA-2c组成，它们不仅在裂殖子表面表达，而且在感染蜱后的子孢子阶段表达[7]。事实证明，所有抗MSA家族分子的特异性抗体可以抑制裂殖子对牛红细胞的入侵以及子孢子对红细胞的附着[8]。最近的研究证明肝素对巴贝斯虫的生长有抑制效果，包括对体外培养的牛巴贝斯虫、双芽巴贝斯虫、马巴贝斯虫（Babesia equi）、邓氏巴贝斯虫，以及小鼠体内培养的田鼠巴贝斯虫的增殖都有显著的抑制作用。此外，用荧光（FITC）标记的肝素可以很早在体外裂殖子表面发现，这表明在体外裂殖子的表面存在与肝素结合的分子，而且这些分子在裂殖子入侵红细胞过程中发挥至关重要的作用[9]。

1.1.2 胞外裂殖子棒状体和微线体蛋白 牛巴贝斯虫存在一个60 kDa的棒状体蛋白，称为棒状体相关蛋白1（RAP-1），RAP-1是由两个相同的串联排列的RAP-1基因编码，而且牛巴贝斯虫的RAP-1和其他巴贝斯虫的RAP-1有显著的序列同源性，先前的研究通过免疫电子显微镜已发现其存在于裂殖子的顶端。重要的是，RAP-1分子包含一些可以诱发体液免疫的的免疫原性表位，而这些结构在不同虫株间具有高度的保守性，其特异性抗体可以抑制裂殖子与红细胞的粘附，并且RAP-1在体内寄生虫的任何阶段（环形和后期的梨形阶段）都可以能检测到[10]。

目前发现和入侵直接有关的分子有两个，一个是顶膜抗原1 (AMA-1)同源分子，另一个是凝血酶致敏相关粘附蛋白（TRAP）同系物，在牛巴贝斯虫中称为 BbAMA-1 和BbTRAP[11]。恶性疟原虫AMA-1也是一种分泌于表面的微线体蛋白，而BbAMA-1与恶性疟原虫AMA-1的总体相似性比较低。在棒状体颈部（RON）发现了与AMA1发生反应的分子（统称为RON家族分子），而该分子是弓形虫运动结的主要成分，从而支持了AMA1在侵入宿主细胞过程中发挥直接作用的观点[12]。因为RAP-1、BbAMA-1和BbTRAP在牛巴贝斯虫的体外培养上清中都可以被检测到，所以这些蛋白可能是裂殖子在入侵红细胞时的功能性分泌蛋白，而对其目标受体的识别对于我们理解这些抗原在入侵红细胞阶段的生物学功能尤为重要[13]。

1.1.3 球形体分子 在巴贝斯虫属，除了顶复门寄生虫存在的顶端细胞器（致密颗粒），还有一种存在于巴贝斯虫顶端复合体的独特细胞器（球形体）。到目前为止，在牛巴贝斯虫球形体中已经被鉴定的蛋白有球形体蛋白1（SBP-1：77～80 kDa)、球形体蛋白2（SBP-2：225 kDa)、球形体蛋白3（SBP-3：135 kDa），这些蛋白质在N-末端都具有信号肽，且在感染红细胞的过程中被释放到感染RBC膜的胞质面[14]。

1.2 红细胞受体

1.2.1 唾液酸残基 牛巴贝斯虫和分歧巴贝斯虫在唾液酸依赖机制下不仅入侵牛红细胞，也包括人和其他动物的红细胞，而牛红细胞唾液酸残基被证明作为宿主受体在牛巴贝斯虫入侵红细胞过程中发挥作用[15]。

1.2.2 胰蛋白酶或α-糜蛋白酶敏感性蛋白 实验证明胰蛋白酶和α-糜蛋白酶可以水解牛红细胞表面的敏感性蛋白，对不同巴贝斯虫的增殖和入侵产生不同程度的抑制作用，众多相关研究也表明在入侵阶段不同宿主可能存在不同的敏感性受体或者存在其他途径[6]。

1.2.3 硫酸化多糖 研究证明在红细胞表面存在硫酸化多糖，由于存在硫酸盐和羧酸残基，这些硫酸化多糖带大量负电荷并对不同分子具有选择性高亲和力，所以在入侵过程中巴贝斯虫裂殖子自身分子与这些硫酸化多糖之间的高亲和力可能发挥了重要作用[9]。

对于裂殖子的入侵机制现在仍然存在很多问题需要解决，首先必须建立一个合适的方法来准确评价巴贝斯虫裂殖子的入侵特性，寻找一个能最大程度还原裂殖子天然入侵过程的方法，比如实现功能性裂殖子的纯化和生长周期同步性的结合。其次，对于巴贝斯虫裂殖子入侵红细胞涉及到的相关配体了解甚少，而巴贝斯虫基因组研究的进展将对有效地识别更多的原虫配体提供帮助。第三，必须全面精确地确定巴贝斯虫的受体。第四，证明入侵阶段原虫配体与宿主受体间的相互作用和必要的步骤（裂殖子附着、重新定位、渗透或内化）。最后，结合入侵裂殖子的形态特征信息对巴贝斯虫入侵红细胞过程相作用的发生顺序、相关分子的生物学作用以及机制作以研究[6]。

2 巴贝斯虫感染对红细胞的改变

由于血液循环系统动力学的压力，寄生虫必须维持宿主红细胞的机械完整性，从体外获得营养物质，逃避宿主的免疫系统。成熟的红细胞没有任何内源蛋白质和脂类的合成，也没有蛋白质的运输通道，所以这些过程都需要寄生虫通过自身的生化系统完成。被感染红细胞的正常结构和功能发生了改变，尤其是其机械和粘附性能，而这些改变也正是其感染后引起致命病变的发病机制所不能缺少的，也正是这些改变支撑着寄生虫的感染机制。

2.1 红细胞机械性能的改变研究发现被牛巴贝斯虫感染的红细胞相比未感染的红细胞更有刚性，其膜剪切弹性系数比正常牛红细胞高出约3倍，这在一定程度上是由于红细胞内存在一个外源的、不可变形的胞内包涵体（即寄生虫）。 寄生虫分泌的蛋白可以通过影响细胞膜骨架的成分导致红细胞膜骨架僵化，从而降低了细胞的整体可变形性[16-18]。

2.2 红细胞粘附特性改变被寄生虫入侵后不久，红细胞对许多类型细胞产生异常的粘附现象，包括血管内皮细胞。在被牛巴贝斯虫入侵后不久，红细胞表面布满了“脊状突起”，而这种突起有别于被恶性疟原虫感染的红细胞表面的“旋钮状突起”。与疟原虫感染引起的旋钮状突起不同的是，这种脊状突起似乎对细胞外蛋白酶比较敏感，可以用胰蛋白酶将红细胞表面的脊状突起“刮”下来，这就表明它们至少部分地由一种跨膜蛋白和细胞外胰蛋白酶敏感的结构域组成。当然构成脊状突起的蛋白还不清楚，但只要对所“刮”取的脊状突起进行蛋白质组学和基因组学分析，将无疑会有助于阐明相关组成蛋白[16]。

有趣的是，最近一项研究表明，被感染红细胞表面“脊”的密度和该寄生虫感染牛并引起严重临床症状的能力存在一定联系。相比牛巴贝斯虫，双芽巴贝斯虫同样也可以感染牛，只是临床症状比较轻微，而在感染双芽巴贝斯虫后，被感染的牛红细胞表面并没有任何“脊”。对来自同一地理区域的两个牛巴贝斯虫分离株研究发现，感染强毒安德森变异株的红细胞表面“脊”的密度是另外一个无毒株的3倍。所以，对于急性和慢性感染期“脊”和毒力之间的联系也应该作进一步研究[16]。

2.3 纳虫泡现象关于纳虫泡的报道主要集中在弓形虫，纳虫泡是寄生虫入侵后在宿主细胞内形成的一个非融合小室，可以抵抗宿主细胞内涵体的酸化及溶酶体的融合作用，即防止被宿主细胞清除。目前的共识是纳虫泡由宿主细胞膜直接内陷形成，在纳虫泡膜的组分中，大部分来源于宿主细胞膜，少数来源于宿主细胞内成分，几种表达量很高的宿主细胞蛋白（主要是脂蛋白）也参与了纳虫泡的形成[19,20]。

纳虫泡可以为寄生虫分裂生长提供稳定的环境和营养成分，宿主细胞内化学信号的改变（Ca2+）与弓形虫破出细胞过程密切相关，宿主细胞骨架与纳虫泡的相互作用可以维持纳虫泡的稳定性。目前对参与寄生虫入侵及纳虫泡形成过程的细胞组分、细胞信号通路、及细胞生理反应的文章报道非常有限，因而研究纳虫泡的形成过程，及与纳虫泡相关的细胞反应，对阐明寄生虫的入侵机制和为寄生虫感染的防制具有重要意义[21]。

3 巴贝斯虫感染后机体免疫系统损伤

更好地了解巴贝斯虫感染后的免疫变化对于安全、有效疫苗的设计是十分重要的。对原虫巴贝斯虫的免疫是由先天性免疫和获得性免疫机制共同介导的，无胸腺动物模型研究表明T细胞在顶复门寄生虫感染过程中发挥重要作用，CD4+T细胞在急性和慢性感染的清除过程都发挥了很大作用，主要组织相容性复合物Ⅱ表达不足（CD4+T细胞缺陷）的小鼠相比正常小鼠对顶复门寄生虫感染的高敏感性证实了这一点，CD8+T也在抑制寄生虫的生长和增殖过程发挥了重要作用[22]。

过去十多年多项研究已经证明了辅助性T细胞在调节巴贝斯虫感染后的免疫反应中的重要性[23]，这些细胞会产生一些细胞因子，而这些细胞因子是高亲和力的免疫球蛋白成熟和具有吞噬作用以及杀寄生虫活性的巨噬细胞产生所必需的[24]。炎性细胞因子γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-12（IL-12）引起的早期反应对于控制红细胞内寄生虫的增殖有着重要作用。然而在急性感染期，Th1为主的免疫反应没有持续与寄生虫的快速增加存在联系，而在转变到 Th2应答（IL-4 和IL-10）为主导的阶段，抗原特异性免疫球蛋白G (IgG)的升高似乎对于控制寄生虫的增殖也至关重要[25]，而脾脏内活化的巨噬细胞对于寄生虫的清除也是必不可少的[26]。

尽管B细胞在保护性免疫和抵抗顶复虫的原发性感染过程中只是一个次要的贡献者，但是大量实验证明在这些寄生虫的感染和恢复过程中都产生了具有保护性、抗原特异性的免疫球蛋白（Ig），尤其对感染田鼠巴贝斯虫的细胞免疫功能受损的患者来说十分重要，是免疫缺陷患者清除田鼠巴贝斯虫的关键力量。实验表明，巴贝斯虫感染产生的IgG抗体能够在裂殖子入侵靶细胞之前对其进行绑定和中和，从而抑制其对红细胞的入侵。Precigout等[28]已经证实IgG抗体对影响分歧巴贝斯虫裂殖子生长的一个17kDa膜蛋白有抑制作用，有关恶性疟原虫感染的研究也表明IgG 和IgM抗体对于裂殖子表面分子（MSP-1）和一些顶端蛋白具有特异性抑制作用[27,28]。

巴贝斯虫感染过程产生大量促炎细胞因子，一系列的病例都表明与过量的促炎细胞因子的释放有关，肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素1（IL-1）都可以增加血管内皮细胞表面粘附分子的表达，并诱导NO的产生，NO可以抑制线粒体呼吸导致器官功能障碍[29,30]。而NO和巨噬细胞产生的活性氧（ROS）也显示出抑制巴贝斯虫的作用，两个独立研究已经证明了NO在抑制寄生虫生长方面的重要性，结果显示NO在不同浓度下可以对牛巴贝斯虫的增殖产生不同的抑制作用，呈现退化趋势或者一种“病态表现”[24]。促炎性细胞因子的过量产生有助于疾病的发展，导致脑巴贝虫病和成人呼吸窘迫综合症，这常常导致死亡[31]。

在对弓形虫的研究中发现，Toll样受体（TLR）在病原的识别过程中发挥作用，除了TLR11 和TLR12，TLR9对其他原虫感染的免疫反应也产生广泛影响。寄生虫感染引起的肠道损伤可以通过肠道菌群导致 TLR9活化，而弓形虫感染后的这种TLR9激活机制在DC-介导的IL-12分泌、后续CD4+T细胞分泌 IFNγ的过程中发挥一定协调作用[32]。

4 巴贝斯虫共感染的研究

多种病原体共存于一个宿主的情况广泛存在于自然界，根据来自欧洲的多个报道，在篦子硬蜱（Ixodes ricinus）上不同病原体共感染的现象似乎十分普遍。在动物身上也有很多关于共感染的报道，关于巴贝斯虫与其他病原体共感染的报道主要有疟原虫、螺旋体、利什曼虫、立克次氏体以及孢子虫属，人类发生共感染可能是由于被感染不止一种病原体的蜱虫叮咬，或者被感染一种病原体的多个蜱虫叮咬所致[33]。

关于巴贝斯虫不同种属间的免疫交叉保护作用已有过一些报道，先前感染过田鼠巴贝斯虫的耐过小鼠对致死性杆状巴贝斯虫（B.Rodhaini）的感染具有保护作用，存活率达到了83%。对于这种交叉保护的机制尚不清楚，研究表明田鼠巴贝斯虫对致死性杆状巴贝斯虫感染的交叉免疫保护主要是由基于巨噬细胞的先天性免疫引起而不是获得性免疫。抗体、B和T淋巴细胞、IFN-γ和NK细胞在这个交叉保护作用没有发挥主要作用[34]。而刘云等[35]的研究结果表明, 田鼠巴贝斯虫感染耐过鼠对杆状巴贝斯虫感染的保护率为100%，而且细胞因子特别是IL-12在交叉保护反映中起决定性作用。C3 是巨噬细胞和单核细胞在识别抗原时必须激活的一个补体分子，激活后C3会裂解成若干肽段，而且每个肽段都充当抗原递呈细胞、B细胞、T细胞特定受体的配体。吉氏巴贝斯虫（Babesia gibsoni）与杆状巴贝斯虫共感染的实验研究中，补体C3的缺失没有显著地促进杆状巴贝斯虫单感染组的感染过程，而由吉氏巴贝斯虫核糖体P0蛋白引起的对致死性杆状巴贝斯虫的交叉保护作用会受损，抗体反应和T细胞应答也被下调，导致小鼠对病原再次感染表现出较高的敏感性，所以C3在吉氏巴贝斯虫对杆状巴贝斯虫的交叉保护免疫中发挥着重要作用[36]。

van Duivenvoorde等[37]的研究结果表明，一个存在田鼠巴贝斯虫慢性感染的恒河猴相比其他猴子能很好地抑制疟原虫属（Plasmodium spp.）的感染，田鼠巴贝斯虫的慢性感染对疟原虫属感染的这种抑制现象启示我们，巴贝斯虫属的感染对疟原虫属感染在一定程度上可能存在机体保护作用。存在日本血吸虫感染的机体面对疟疾感染时，调节性T细胞相关的Th2应答显著增强，Th2应答在抑制临床型脑疟发挥重要作用，一定意义上说明日本血吸虫（S.japonicum）感染存在机体免疫保护作用[38]。Grab等[33]的研究结果表明，巨噬细胞无形体的感染可以加重莱姆病螺旋体感染程度、促进其在宿主体内的传播以及后遗症的产生，这表明共感染促进了跨内皮电阻的降低，提高或者协同增加金属蛋白酶、细胞因子和趋化因子的分泌，而这都是影响血管通透性和炎症因子的的因素。

对人类自然共感染的一个实验研究发现，利什曼虫和疟原虫同时感染一个宿主时可能会互相产生影响，通过对单感染和共感染患者细胞因子的检测分析，发现在共感染情况下免疫反应发生了实质性变化，这证明了杜氏利什曼虫和恶性疟原虫在免疫水平相互影响的能力，和其他疟原虫的共感染研究也存在类似的情况，这种多病原——宿主关系引起的潜在影响是设计疟疾疫苗时需要解决的问题[39]。虽然有很多关于巴贝斯虫共感染的报道，但是都局限于流行病学、临床症状等，对于巴贝斯虫共感染的感染以及免疫机制相关领域知之甚少，所以这也是今后研究的一个重要方向。

5 展望

虽然近年对于巴贝斯虫的研究取得了一定的进展，但是要想做进一步的深入研究我们依然面临很多挑战，对于巴贝斯虫的传播机制，巴贝斯虫在入侵红细胞过程中与宿主红细胞分子间的相互作用，以及这些分子的生物学作用都没有一个全面的了解，对于巴贝斯虫感染后宿主发生的免疫反应也没有充分的认识。有限的知识已经阻碍了有效的抗巴贝斯虫疫苗研发以及能够抑制其生长周期顺利进行的药物的开发，目前的治疗策略主要是通过有效的疫苗和化学药物来试图阻断其无性生长周期而对抗巴贝斯虫感染，但是不能彻底地从宿主清除感染的存在。随着生子生物学方法的不断进步，以及新一代测序技术的发展，将极大地有助于我们得到这些给人类健康带来挑战的寄生虫基因组和转录组，例如田鼠巴贝斯虫，结合基因组、转录组以及蛋白组学的研究，对我们全面理解参与巴贝斯虫毒力、传播及感染过程中蛋白质的功能，以及相关发病机制开辟新的思路，为彻底治疗这一重要动物疾病提供新的信息。

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INFLUENCE OF BABESIA INFECTION ON HOST ERYTHROCYTES AND IMMUNE SYSTEMS

WEI Jin-long1,2, ZHOU Jin-lin1
(1.Key Laboratory of Animal Parasitology of Ministry of Agriculture, Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China; 2.College of Veterinary Medicine, Gansu Agricultural University, Lanzhou 730070, China)

Babesia parasites are tick-transmitted intraerythrocytic protozoa of the phylum Apicomplexa, causing severe and even fatal disease and posing a great threaten for animal husbandry and human health.In this article, parasitic invasion to erythrocytes, changes of the host immune status after infection and aspects of co-infection are summarized according to the published results up to date.which will provide a reference for Babesia research

Babesia; erythrocyte; immune; co-infection

S852.723

：A

：1674-6422（2015）01-0071-07

2014-08-27

国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（2015CB150300）

魏金龙，男，硕士研究生，预防兽医学专业

周金林，E-mail∶ jinlinzhou@shvri.ac.cn