长链非编码RNA调控细胞凋亡及自噬的研究进展

*［基金项目］国家自然科学基金青年基金资助项目(No．31300950);教育部博士点博士学科点专项科研基金联合资助课题新教师类(No．20124433120011)

△通讯作者Tel: 020-61648465; E-mail: lanblue@ fimmu．com

Research progress of long non-coding RNA in regulating cell apoptosis and autophagy

XU Jing 1，XU Qiu-lin 2，GUO Xiao-hua 1

(

1

Department of Pathophysiology，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;

2

Department of ICU，General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China．E-mail: lanblue@fimmu．com)

［ABSTRACT］　Long non-coding RNAs(lncRNAs)are a group of RNAs longer than 200 bp without protein-coding capacity and play an important role in epigenetics，transcription regulation and post-transcription regulation．Recently，studies have shown that dysregulation of lncRNAs caused cell cycle disorders，and abnormal activities of cell apoptosis and autophagy，contributing to a variety of diseases．Therefore，the role of lncRNAs in regulating cell death is expected to lead to the discovery of potential novel diagnostic markers and therapeutic targets．

［KEY WORDS］Long non-coding RNA; Apoptosis; Autophagy; Neoplasms

［文献标志码］　A

doi: 10．3969/j．issn．1000-4718．2015．08．032

［收稿日期］2015-03-03　　［修回日期］2015-05-05

［文章编号］1000-4718(2015)08-1525-06

细胞死亡根据其表观形态学特征分为:凋亡、自噬、坏死等，随着研究的进展，逐步发现了其它多种死亡类型。细胞死亡是胚胎发育、组织稳态和免疫调节的基础。机体通过多种不同的细胞死亡方式维持各种组织、器官的正常运行以及机体内环境的稳态。细胞死亡机制的失调可引起肿瘤等多种疾病。近年来研究显示，长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在细胞中表达水平上的差异与多种肿瘤的发生、发展密切相关 ［1］，揭示了其在细胞生长周期中增殖、分化、死亡多个进程中的重要调控作用，为人类疾病的诊断及治疗提供了新的靶点。而目前细胞坏死的机制尚不十分明确，lncRNA调控坏死进程的研究未见相关报道，本文就近年来报道的lncRNA在调控细胞凋亡及自噬中的作用及其与多种疾病的发生发展的关系作一综述。

1长链非编码RNA的基本特点及作用

非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)为缺乏蛋白质编码潜能的RNA分子的统称，ncRNA根据长度可分为2类:小非编码RNA(＜200 nt)和长链非编码RNA(＞200 nt)，近年来，小非编码RNA包括微小RNA(microRNA，miRNA)和小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)在对癌症的调控作用研究中取得重大进展。长链非编码RNA是一种缺乏编码蛋白能力的内源性RNA分子，由RNA聚合酶Ⅱ转录并经可变剪接生成，缺乏有效长度开放阅读框架(＜100氨基酸) ［2］。与其它非编码RNA相比，lncRNA具有类型多、作用模式多和数量多等特点，越来越多的研究显示lncRNA在人类疾病中发挥重要的生物学作用，引起人们的重视。

lncRNA可分为正义lncRNA(sense lncRNA)、反义lncRNA(antisense lncRNA)、双向lncRNA(bidirectional lncRNA)、基因内lncRNA(intronic lncRNA)及基因间lncRNA(intergenic lncRNA)5种类型。正因为其类型、数量上的丰富，造就了它对基因表达调控模式的多种多样。通常来说，lncRNA主要从表观遗传学、转录调控及转录后调控3个水平实现对基因表达的调控 ［3］，与靶基因组成复杂的调控网络，共同调节细胞增殖、分化与死亡，广泛参与机体众多生理及病理过程，与临床上许多肿瘤及非肿瘤疾病密切相关。

2长链非编码RNA与凋亡性细胞死亡

细胞凋亡，又称程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)，指细胞在一定的生理或病理条件下由基因控制的自主而有序的生理性死亡。细胞凋亡涉及一系列基因转录及蛋白表达异常，如Caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白和p53蛋白等。导致凋亡的机制至今尚未完全清楚，但凋亡机制的破坏会导致细胞生长周期的停滞或紊乱，进而导致许多疾病如肿瘤的发生。越来越多的研究发现，部分lncRNA能够通过调控细胞凋亡进程，影响细胞的增殖分化从而导致疾病，下面将对近年来研究较为深入的几种lncRNA逐一介绍。

2．1转移相关肺腺癌转录本1转移相关肺腺癌转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)又称为核富集丰富转录本2(nuclear-enriched abundant transcript 2，NEAT2)，是一种在多种哺乳动物中呈高丰度表达并且在进化中高度保守的核内lncRNA ［4］。MALAT1是目前研究得较多、范围较广的长链非编码RNA，其基因位于11q13.1，最初是在早期非小细胞肺癌组织中被发现旳，现研究己发现lncRNA MALAT1在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胆囊癌、肝癌及结肠癌等肿瘤中的表达均上调 ［5］。

MALAT1通过参与细胞内多条与凋亡相关的信号通路来抑制细胞凋亡，进而加速肿瘤细胞的激活、增殖。已有多数研究表明，膀胱癌组织中MALAT1表达水平明显高于周围正常组织 ［6-7］，Han等 ［6］在沉默尿路上皮癌T24和5737细胞中MALAT1基因后，通过流式细胞技术以及酶联免疫吸附测定均发现细胞发生凋亡。Guo等 ［8］研究发现，抑制人子宫颈鳞癌细胞CaSki中MALAT1表达后，细胞凋亡标志物caspase-3和caspase-8的基因表达明显上调，抗凋亡基因bcl-2和bcl-xL表达下调，可诱导细胞凋亡的bax基因表达显著上调，证实MALAT1基因的下调促进了细胞凋亡。Hu等 ［9］通过对食管鳞状细胞癌研究后也指出，敲除食管鳞癌细胞中MALAT1会抑制细胞的增殖、迁移，使细胞周期发生G 2/M期阻滞，导致细胞凋亡。另外，MALAT1的表达和ATM-CHK2通路的磷酸化作用呈负相关，下调MALAT1表达会激活ATM-CHK2通路，引起细胞生长周期阻滞。

2．2细胞周期素依赖性激酶抑制因子4b(INK4b)位点的反义非编码RNA INK4b位点的反义非编码RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL)首次在患有家族遗传性黑色素瘤合并神经系统肿瘤患者的遗传分析中被发现，此类人群大量缺失INK4b-ARF-INK4a基因簇 ［10］，该基因定位于9q21染色体上。以往研究已证实，ANRIL可以通过与多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex-2，PRC-2)结合并激活2种细胞周期素依赖性激酶抑制剂(p15 INK4b和p16 INK4a)，导致这些影响细胞周期中关键生化反应(凋亡、干细胞自我修复及复制性衰老)的调节因子发生基因沉默，抑制细胞凋亡，促进肿瘤发生 ［11］。Zhang等 ［12］的研究指出，lncRNA和miRNA在胃癌细胞中存在密切联系，ANRIL可以在转录水平下调细胞中miR99a和miR449a的表达，进而激活mTOR和CDK6/E2F1信号通路，参与细胞生长周期的调控。

Nie等 ［13］对非小细胞肺癌的体内及体外研究发现，干扰ANRIL的表达，会导致SPC-A1和PC9细胞发生G 1/G 0期生长停滞和G 2/S期生长减缓。同时证明，在NSCLC PC9细胞中，ANRIL通过与PRC2结合抑制KLF2和p21的转录从而影响细胞增殖及凋亡，并且KLF2的失活进一步导致p21表达的下调。而Krüppel样转录因子(Krüppel-like factors，KLF)是一类具有Cys2/His2锌指结构的转录因子，在抑制肿瘤细胞的增殖、转移以及诱导细胞凋亡中均发挥重要作用 ［14］。

2．3前列腺癌基因表达标志物1前列腺癌基因表达标志物1(prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)定位于染色体2q32上，具有显著的前列腺组织特异性和雄性激素依赖性。PCGEM1在前列腺癌组织中表达显著增高，作为潜在的前列腺癌标志物，调控着前列腺癌的发展进程。Fu等 ［15］研究证明，PCGEM1的过表达能够抑制化疗药物阿奇霉素或多柔比星所诱导的雄激素依赖性细胞如LNCaP细胞中p53和p21 Waf1/Cip1抑癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的增殖，主要的机制为PCGEM1的过表达抑制细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶7的合成，使DNA修复异常，从而中断细胞凋亡。Ifere等 ［16］发现在胆固醇超负荷的雄激素非依赖性前列腺癌细胞如PC-3和DU145细胞中也存在PCGEM1的过度表达。进行降胆固醇治疗后，肿瘤细胞内PCGEM1的表达显著降低，肿瘤细胞凋亡率明显升高，为高脂饮食易导致前列腺癌的发病提供了理论基础。

He等 ［17］对LNCaP前列腺癌细胞的研究首次证实了PCGEM1和miR-145之间存在的相互调控作用，转染siRNA下调PCGEM1表达后发现肿瘤细胞生长受到抑制，增殖及侵袭能力均降低，细胞凋亡明显增加，并且证实其作用是通过上调miR-145的表达引起的。体内、体外研究结果表明，下调PCGEM1或者过表达miR-145均会抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡。

2．4同源异形盒基因转录本反义RNA同源异形盒基因(homeobox，HOX)转录本反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是在人成纤维细胞的HOX中首次发现并命名的，是首个被发现以反式转录调控基因表达的长链非编码RNA，序列位于12号染色体HOX位点内，由HOX C位点转录，可以驱使PRC2及其它核染色质调控因子结合至HOX D位点及其它潜在基因位点 ［18］。

Gupta等 ［19］研究发现HOTAIR在乳腺癌组织中表达下调，并提出HOTAIR调控癌症转移的进程，HOTAIR在全基因水平招募PRC2复合体至特异性靶基因，诱导H3-K27甲基化异常，导致肿瘤转移相关基因表达异常。Wu等 ［20］也报道，lncRNA HOTAIR的下调导致与细胞生长周期相关的抑制基因p53、p21和p16等表达上调，降低了HOTAIR在EZH2和H3K27me3基因位点招募和结合的能力。此外，细胞周期相关基因的转录活性是通过沉默HOTAIR和组蛋白H3-K27三甲基化来维持的。在Lee等 ［21］研究中发现，转染si-HOTAIR后胃癌细胞株KATO III凋亡率明显增加，诱导细胞生长周期发生G 0/G 1期停滞，进一步凋亡分析显示，敲除HOTAIR使具有DNA修复功能的聚腺苷酸二磷酸核糖多聚酶1［poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1］活性受到抑制，而激活细胞凋亡反应中线粒体释放的caspase-3和caspase-7活性，促进细胞凋亡。

2．5长链基因间非编码RNA p21长链基因间非编码RNA p21(long intergenic noncoding RNA p21，lincRNA-p21)参与DNA损伤下抑癌基因p53诱导的凋亡反应，p53信号通路是引起细胞周期阻滞和凋亡发生的重要通路。以往研究证实，lincRNA-p21是细胞DNA损伤情况下受p53直接转录调控的靶基因，并且通过与核不均一核糖核蛋白K(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，hnRNP-K)相互作用反馈激活p53发挥相关功能 ［22］。Wu等 ［23］在最新研究中报道了lincRNA-p21与p53作用的新机制，揭示了lincRNA-p21在心血管疾病如动脉粥样硬化中的作用。研究显示lincRNA-p21可以在体内体外抑制血管平滑肌细胞增殖并诱导凋亡，并且lincRNA-p21可以直接与鼠双微基因(mouse double minute 2，MDM2)结合，导致p53从p53-MDM2复合体中释放并重新与乙酰转移酶p300结合并乙酰化而激活p53的转录活性，诱导凋亡反应 ［24］。

2．6生长阻滞特异转录本5生长阻滞特异转录本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5)是近年来新发现的与细胞增殖及凋亡调控相关的lncRNA，位于人类染色体1q25．1上，最初是因其在生长停滞的细胞中高表达被发现，以往研究已证实，lncRNA GAS5作为一种抑癌基因参与乳腺癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤的进程，下调表达可抑制雷帕霉素诱导的抗肿瘤特性，表明其发挥作用可能与mTOR信号通路的激活相关 ［25］。GAS5还可以以“海绵”似的作用方式结合原来与启动子结合的转录因子，干扰该转录因子调控下游靶基因表达，进而调节糖皮质激素的应答活性来影响细胞对凋亡的敏感性 ［26］。

Shi等 ［27］报道在非小细胞肺癌中，GAS5的过表达会显著增加细胞凋亡，引发细胞周期停滞，进一步体内实验发现，GAS5的异常表达导致p53的上调及E2F1的下调，E2F1被认为是控制细胞增殖的重要转录因子，提示p53依赖性及p53非依赖性信号通路对GAS5的功能均有重要的调控作用。Sun等 ［28］还指出，与转染空白载体的对照组相比较，转染pcDNA3．1-GAS5的实验组E2F1、cyclin D1与p21在蛋白水平出现表达异常，而mRNA表达无明显改变，证实GAS5是在转录后水平通过调节E2F1、cyclin D1与p21的表达来发挥肿瘤抑制作用。另外，Zhang等 ［29］在研究中还首次提出了GAS5可通过抑制致癌基因miRNA-21的表达来发挥功。

3长链非编码RNA与自噬性细胞死亡

细胞自噬是近年来研究发现的一种新的死亡方式，是细胞程序性死亡方式之一，作为一种溶酶体依赖的降解途径，既广泛存在于细胞正常的生理过程中，通过降解衰老、损伤细胞器、长半衰期蛋白维持细胞稳态以及通过可吞噬细胞内微生物病原体行使天然免疫功能，同时也参与了多种疾病的病理过程，自噬过度或自噬不足都可能导致疾病发生。目前有关lncRNA对自噬调控的研究并不多，现已发现的自噬相关的lncRNA数量也较少，调控机制并未十分明确。

3．1母系表达基因3　母系表达基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)是人染色体14q32．3印记基因座DLK-MEG3上的一个印记基因，它转录后编码一个lncRNA-MEG3。现已有研究报道，lncRNA-MEG3作为抑癌基因通过抑制自噬来调节膀胱癌的进展，Ying等 ［30］发现，在MEG3表达下调的膀胱癌组织中，自噬标志物LC3-ⅡmRNA的表达水平明显增加，并且MGE3的表达水平与LC3-ⅡmRNA表达水平呈显著负相关。转染MEG3-siRNA下调其表达后，细胞增殖增加，凋亡受到了抑制，进一步研究发现，抑制自噬可以抵消MEG3下调所致的细胞增殖。MEG3在膀胱癌中调控自噬的机制并未明确，但由于p53已被证实是MEG3调控的直接靶基因 ［31］，可以增加p53依赖的各种抑癌基因表达，因此推测MEG3可以通过p53通路来调控自噬发生。

3．2肝癌高表达转录本　肝癌高表达转录本(highly upregulated in liver cancer，HULC)是一种首次在肝癌组织中被发现高表达的lncRNA，基因定位于6p24．3。Zhao等 ［32］发现HULC在胃癌细胞株及胃癌组织中显著过表达，过表达HULC会导致LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ比值增大，即证实上调的HULC会激活SGC7901细胞的自噬。深入研究发现，自噬抑制剂LV-HULC或3-MA预处理细胞后，自噬受到抑制反而细胞凋亡增加，揭示HULC在自噬与凋亡中具有分子开关式的作用。

3．3长链非编码RNA FLJ11812长链非编码RNA FLJ11812是近年来公认的一种促自噬因子，目前对其调控自噬机制的研究相对较成熟。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)是自噬的一个重要的调控分子，在Ge等 ［33］对人脐静脉内皮细胞的研究中发现，药物新型丁内酯衍生物3-苄基-5-(2-硝基苯氧甲基)-γ-丁内酯{ 3-benzyl-5-［(2-nitrophenoxy)methyl］-dihydrofuran-2(3H)-one，3BDO}是mTORC1的一种良好的激动剂，而lncRNA FLJ11812位于基因TGFB2的3’UTR区，是mTORC1的下游分子，3BDO激活mTORC1后上调FLJ11812结合蛋白细胞毒颗粒相关蛋白1(cytotoxic granule-associated RNA binding protein 1/ T-cell intracellular antigen-1，TIA1)的磷酸化水平，而TIA1在FLJ11812的加工形成中发挥重要作用。深入研究表明，FLJ11812可以竞争性地结合miR4459靶蛋白自噬相关蛋白13(autophagy-related 13，ATG13)，3BDO抑制FLJ11812的表达可以上调miR-4459使得ATG13表达受抑制，从而达到调控细胞自噬的作用 ［34］。

3．4磷酸酶及张力蛋白同源性假基因1磷酸酶及张力蛋白同源性假基因1(phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1)是一种假基因，以往研究证实它可以编码PTENP1 RNA，与PTEN(phosphatase and tensin homolog)mRNA竞争性结合mi-RNAs，从而调控PTEN表达水平。Chen等 ［35］研究证实了lncRNA PTENP1在肝癌进程中的分子调控机制，研究得出，PTENP1过表达会提高PTEN表达水平，阻断致癌性PI3K/AKT信号通路作用从而解除其对自噬的抑制作用，降低肿瘤细胞的增殖及转移能力，诱导自噬，促进凋亡。他们还发现，miRNA-17 和miRNA-20a可以下调自噬反应的核心基因ULK1、ATG7和p62的表达，这些基因在细胞自噬反应的激活及完成中具有重要作用 ［36］，PTENP1与二者的拮抗作用使得它可以间接地通过下调miRNA-17及miRNA-20a的表达来诱导自噬。另外，该研究指出，PTENP1表达上调还可以通过抑制mTOR的磷酸化及自噬相关蛋白Bcl-2的表达，来诱导肝癌细胞的自噬［37］。

3．5 BRAF激活的长链非编码RNA Wang等 ［38］在对甲状腺乳头状癌的研究中首次提出，BRAF激活的lncRNA(BRAF-activated lncRNA，BANCR)可以通过调控细胞自噬来控制细胞增殖。过表达BANCR可以使PTC IHH-4细胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加，敲除BANCR或使用自噬抑制剂3-MA均可抑制自噬反应，但其机制仍尚未明确。致癌基因BRAF的高表达已被证实可以激活细胞自噬，故可以推测出BANCR在自噬调控中的重要作用。

4总结与展望

长链非编码RNA是哺乳动物基因组中非常庞大的组成部分，在细胞中发挥着广泛而关键的分子调控作用，lncRNA的特异性表达及调节异常与许多疾病尤其是恶性肿瘤密切相关，它在细胞增殖、分化及死亡调节中的重要作用也逐步被证实。细胞死亡是机体维持内环境稳态的重要方式，细胞死亡机制异常时，死亡相关基因表达异常，造成细胞信号通路的紊乱以及相关蛋白表达失调，细胞的增殖、分化等功能均会受到影响从而导致疾病。目前对于lncRNA参与影响细胞死亡作用的研究仍处于初始阶段，越来越多的凋亡及自噬相关性lncRNA先后被发现，但多集中于其表达及功能方面的研究，因此，对lncRNA调控细胞死亡通路的特定分子机制的研究应该成为当前的研究重点。伴随越来越多的疾病特异性lncRNA的发现及对疾病发生分子机制的深入研究，lncRNA对特定信号分子的靶向调控作用会给临床疾病的诊断、治疗及药物的研究提供新的靶标、新的方向。

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(责任编辑:陈妙玲，罗　森)