代谢综合征与相关疾病的临床研究进展

马中书，冯晓路，朱萍

代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血压、高血脂以及糖代谢异常等多种危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群。最早于1988年由Reaven提出并命名为“X综合征”，认为胰岛素抵抗为其发病基础。鉴于此综合征与多种代谢性疾病密切相关，1997年Zimmet等主张将其命名为“代谢综合征”。1999年WHO正式提出并采用“代谢综合征”概念，确定其为相对独立和具有独特临床意义的一种疾病，国际疾病分类编号为 ICD-9.277.79。

目前国际上MS的诊断标准较多，常用的有3个:1999年WHO诊断标准、2001年美国国家胆固醇教育纲要成人教育组第3次报告 (NCEP-ATPⅢ)诊断标准［1］以及2005年国际糖尿病联盟 (IDF)诊断标准［2］。每个诊断标准侧重点不同，但MS的主要组分均为中心性肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高血糖或糖耐量减低。因中国人与外国人体质存在较大差异，因此2007年中国成人血脂异常防治指南在2004年中华医学会糖尿病学分会 (CDS)建议的基础上，对MS的组分量化指标进行修订，形成了适合中国人群的诊断标准及CDS标准:(1)中心性肥胖:腰围，男性＞90 cm或女性＞85 cm;(2)高血糖:空腹血糖 (FPG)≥6.1 mmol/L和/或餐后2 h血糖 (2 hPG)≥7.8 mmol/L，和/或已确诊为糖尿病并治疗者;(3)高血压:血压≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或已确诊为高血压并治疗者;(4)血脂紊乱:空腹血浆三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L，和/或空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜1.04 mmol/L。具备以上4项组分中的3项或全部者诊断为MS。

2005 年IDF估计，全球约有1/4人口患有 MS［3］。2004年，CDS对中国20岁以上人群MS患病率进行调查，结果显示，中国人群MS粗患病率为14% ～16%，标化患病率为9%～12%，整体上呈现北方高于南方、城市高于农村、男性高于女性的特点，且随着年龄增长患病率逐渐升高。2010年吴南楠等［4］对黑龙江省20～74岁居民调查显示，MS粗患病率为19.34%，年龄标化后患病率为21.92%(男性20.41%，女性23.11%)，且MS患病率随年龄的增长而增加，城市MS患病率高于城镇和乡村。秦胜花等［5］对桂林市13 657名成人的调查结果显示，MS患病率为10.1%，随年龄的增长而增加，并且男性高于女性，无MS异常组分者仅占41.61%。李红等［6］对贵阳市城区10 140名40岁以上人群进行横断面调查，结果显示，MS标化患病率为37.36%，且女性在50岁以上患病率明显升高。从目前资料来看，世界范围内MS发病率显著增多，且具有流行趋势。

1 肥胖

肥胖是一种代谢紊乱性疾病，指调控脂肪代谢、能量代谢的机制紊乱而最终引起机体内脂肪过多堆积或分布异常。肥胖与胰岛素抵抗、高血压和脂代谢紊乱有明确的联系，但并不是每一个肥胖患者都有这些代谢紊乱。不合并肥胖相关性代谢紊乱现象的肥胖患者称为代谢健康型肥胖 (MHO)，约占肥胖人群的30%［7］。最近研究表明，胰岛素抵抗是由内脏脂肪、异位沉积脂肪和脂肪组织功能紊乱引起的，而不是全身脂肪量异常引起，表明炎性因子和脂肪因子的释放导致肥胖患者代谢紊乱［8］。Shaharyar等［9］研究发现，MHO 患者的 C 反应蛋白 (CRP)和脂肪肝患病率比代谢和体质量正常的人群增加，因此MHO也需要积极的治疗。肥胖增加人们的健康风险，在某种程度上是因为其与MS的其他组分，即高血压、高血脂和胰岛素抵抗有密切的关系，适当的减重能够使血脂、血压和血糖得到改善［10］。有研究显示，WNIN/GR-Ob肥胖突变鼠其胰岛细胞形态上出现肥大、纤维化或空泡形成，功能上出现刺激指数下降，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、活性氧簇 (ROS)和硫代巴比妥酸反应产物 (TBARS)水平升高［11］。说明肥胖与糖尿病密切相关。中心性肥胖是胰岛素抵抗发生的重要因素。体内脂肪细胞在内脏脂肪形成后开始快速脂解，过多的游离脂肪酸 (FFA)在肌肉中氧化分解影响肌肉对葡萄糖的利用，从而形成外周胰岛素抵抗，而长期的高FFA水平也会造成胰岛B细胞功能减退。相对于整体肥胖，腹型肥胖对代谢影响尤为重要。国内研究表明，腹型肥胖儿童比非腹型肥胖儿童更容易患 MS［12］。

2 脂代谢异常

正常情况下，胰岛素抑制脂肪分解，但在胰岛素抵抗的状态下促进脂肪分解，使过多的FFA释放入血。过多的FFA使糖代谢受损，肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性下降。脂肪组织因释放许多生物活性物质，如瘦素、脂联素和内脂素而被认为是一个重要的内分泌器官。这些物质统称为脂肪因子，具有促炎性和抗炎性作用，促进肥胖相关性疾病和MS的发生［13］。内脂素在内脏脂肪组织表达更明显，因此内脏脂肪堆积时内脂素的分泌会增多［14］。

3 糖代谢异常

MS中糖代谢异常的关键是胰岛素抵抗。Reaven及其他学者根据多年的研究提出一个解释胰岛素抵抗导致糖尿病机制的模式:具有糖尿病遗传易患性的个体早期已存在胰岛素抵抗，在漫长的生活过程中，不利的环境因素影响或疾病本身进展使胰岛素抵抗逐渐加重，B细胞代偿性分泌胰岛素增多，出现高胰岛素血症，正常状态下会导致低血糖，若存在高胰岛素血症而没有低血糖的发生则证明机体存在胰岛素抵抗，此阶段表现为高胰岛素血症伴糖耐量正常期。当B细胞功能不足以完全代偿胰岛素抵抗时出现血糖水平异常升高，病情加重，进入高胰岛素血症伴糖耐量异常期。由于刺激骨骼肌葡萄糖摄取所需要的胰岛素较抑制肝糖产生和输出所需的胰岛素多，因此最易出现餐后血糖水平增高，随后出现空腹血糖升高。当胰岛素抵抗进一步加重或B细胞功能因长期代偿过度而衰竭，糖代谢进一步恶化，血糖升高达到糖尿病的诊断标准时，则为糖尿病临床期。一些研究表明，MS增加了2型糖尿病和心血管疾病的发病风险，MS可作为两者发病的前兆［15］。

4 高血压

Yu等［16］对2012—2013年东北农村人群调查显示，高血压患者的 MS患病率 (43.1%)比普通人群(30.9%)要高，且女性比男性更明显。韩国全国健康和营养调查报告显示，高血压人群的MS患病率是血压正常人群的2倍［17］。MS对高血压的影响，表现为多种危险因素的聚集，其病理生理非常复杂，研究认为，胰岛素抵抗通过下列途径导致血压增高:(1)引起自主神经兴奋，促进水钠潴留，增加血管平滑肌张力，使心排量和外周阻力增加;(2)使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的分泌增加，增加肾小管对钠的重吸收，导致水钠潴留;(3)通过胰岛素生长因子刺激血管壁平滑肌细胞和中膜的增殖或肥大，使血管腔狭窄、外周阻力增加，促进动脉硬化的发展;(4)减少一氧化氮的生成，损伤血管内皮功能，使内皮细胞依赖的血管扩张功能减退;(5)抑制前列腺素和前列环素的合成，使外周阻力增加。

5 高尿酸血症

尿酸是人体内嘌呤代谢的产物，嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。有研究表明，MS患者患高尿酸血症的风险是非MS者的3倍［18］。既往研究证实，高尿酸血症与MS关系密切，但是对于MS各组分对高尿酸血症起主要作用的研究仍存在争议。Yoo等［19］发现高尿酸血症患者中60%以上合并MS，并与MS的各项指标呈正相关，高TG血症对高尿酸血症的影响最大，其次是低高密度脂蛋白 (HDL);当血尿酸水平明显降低以后，MS各项指标也呈下降趋势，一旦血尿酸再次上升，则MS各项指标也会相应波动。

6 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)

NAFLD和MS经常共同存在，且90%的NAFLD患者会出现一个以上MS组分的表现，表明NAFLD与MS各组分关系密切。因此有学者认为，NAFLD可作为MS在肝脏的表现。目前胰岛素抵抗被认为是NAFLD和MS的共同病理生理特点。高胰岛素血症通过增加FFA的转运和脂肪的合成使肝脏脂肪过多的堆积，形成NAFLD;值得注意的是，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也会导致和加重胰岛素抵抗，造成恶性循环。Stefan等［20］研究还显示，肝脏脂肪堆积会产生和释放肝因子，包括胰岛素样生长因子 (IGF)-Ⅰ和Ⅱ、成纤维细胞生长因子21(FGF-21)、胎球蛋白A(Fetuin-A)，直接促进代谢障碍而导致MS。事实上，这两种疾病的发病机制是多层面的，且均与遗传易患性、宫内环境和不健康的生活方式有关。目前大多数关于NAFLD和MS的相关性研究都是横断面设计［21］，因此两者发生的时间顺序并不明确，还需要大量的前瞻性研究验证。

7 癌症

MS中能够增加癌症风险的不同潜在因素包括腹型肥胖、血脂紊乱、高血压、2型糖尿病、炎症、缺氧。男性主要为肝癌、结直肠癌、膀胱癌，女性则为子宫内膜癌、绝经后乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌。有研究小组通过追踪33 230名无癌男性14年，发现与MS相关的癌症死亡风险升高了56%［22］。还有一些研究认为，MS及其组分在一些癌症的病因、进展、预后中可能发挥重要作用。Esposito等［23］通过研究发现，MS能增加子宫内膜癌风险 〔RR=1.89，95%CI(1.34，2.67)〕。另一项针对284例患有子宫内膜癌的女性调查也发现，MS能够增加子宫内膜癌风险〔RR=2.12，95%CI(1.51，2.97)〕，且随着MS组分增多风险也在增加［2］。但是MS单独某一组分对癌症的具体作用尚不十分清楚。例如，肥胖/高腰围完全可以解释子宫内膜癌与MS相关的全部风险;然而对于绝经后乳腺癌而言，MS的风险似乎比其单个组分更大，没有单独某一个组分可以解释其全部风险。NAFLD是MS在肝脏的表现，其与肥胖、胰岛素抵抗协同作用导致肝癌。MS能增加结直肠癌的发生率和死亡率的风险，男性〔RR=1.33，95%CI(1.18，1.50);RR=1.36，95%CI(1.25，1.48)〕;女 性 〔RR=1.41，95%CI(1.18，1.70);RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)〕［22］。

8 慢性肾脏疾病 (CKD)

Kurella等［24］通过对10 096例非糖尿病成人的研究认为，MS使CKD发生的风险增加约50%。Thomas等［25］筛选11篇相关文献进行Meta分析，共30 146例MS患者，在肾小球滤过率估计值 (eGFR) ＜60 ml·min-1· (1.73 m2)-1条件下，MSOR值为 1.55，95%CI(1.34，1.79)。随着 MS各组分因素的逐个增加，OR值也在不断增大:血压升高OR值为1.61，95%CI(1.29，2.80);高 TGOR值为 1.27，95%CI(1.11，1.46);低 HDLOR值为 1.23，95%CI(1.12，1.36);腹型肥胖OR值为1.19，95%CI(1.05，1.34)和即时血糖调节受损OR值为 1.14，95%CI(1.03，1.26)。国内的一项研究调查了4 248例患者，637例诊断为MS(15.0%)，平均随访时间为 5.4年，其中 208例(4.9%)发展为CKD。与未患MS者比，MS患者CKD的校正HR值为1.42［26］。MS各个组分与CKD的发生和进展相关，包括高血压、糖耐量异常、肥胖、血脂异常。

9 心血管事件

MS加速了动脉粥样硬化性血管疾病的发生、发展和死亡的危险，特别当同时具备上述4种异常状态时，危险性上升至2.47倍。MS中的各代谢组分为心血管疾病的重要独立危险因素，每一个成分都可直接促进动脉粥样硬化的发生，其相互作用更增加了心血管疾病的相对危险度。Arnlöv等［27］对1 758名成年男性追踪30多年发现，患有MS的中年男性其心血管事件风险及总死亡率会增加。相比之前的研究观点，不合并MS的超重及肥胖也会增加心血管事件风险。然而，有一些研究并不认同这一观点，而是认为不合并MS的超重及肥胖是一个良性状态。Voulgari等［28］认为，MS中正常体质量者存在心脏病高风险，而超重及肥胖不合并MS者有相对较低的心脏病风险。

10 多囊卵巢综合征 (PCOS)

PCOS与MS密切相关，有中心性肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和血脂异常等一系列异常的代谢表现，而这些代谢异常正是MS重要的组成部分和诊断条件。PCOS与MS有着共同的病理生理基础，主要表现为胰岛素抵抗和高雄激素血症。国外有报道称，PCOS患者发生MS的风险是非PCOS妇女的4倍，即使PCOS表型轻微的患者亦有2倍的风险［29］。国内上海地区的数据显示，PCOS患者MS发生率为27.0%，显著高于同龄正常女性 (10.6%)，但经过校正体质指数 (BMI)后，两组间的差别无统计学意义［30］。此外，PCOS患者中MS发生率在不同人群中存在差异，据报道，在美国为43.0% ～46.0%，德国为37.4%，意大利为16.0%，巴西为28.4%。绝经期前患有PCOS的患者发生MS的概率接近40%。陶弢等［31］分析了PCOS不同表型和MS发生风险的关系，结果显示，无论是高雄激素的PCOS患者，还是无高雄激素的PCOS患者，肥胖及其相关的胰岛素敏感指数是PCOS患者发生MS的独立预测因子。这些结果均表明肥胖及其相关的胰岛素抵抗对PCOS患者发生MS有决定性的影响。

总之，MS是一组多种危险因素聚集于一种疾病的症候群，其组分繁多，发病机制盘根错节，十分复杂，而且互为因果，一果多因和多因多果现象非常普遍，具体发病机制仍在进一步研究。截至目前，肥胖和胰岛素抵抗仍然是其发病的核心因素，主要在遗传易患基础上加上不良的生活方式和环境因素影响而发病。防治的策略是早筛查、早发现、早干预，以阻止其众多危险组分出现。

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