中药制剂联合小剂量激素治疗马兜铃酸肾病的研究进展

赵　蒙　李　伟

1.山东中医药大学，山东　济南　250014；2.山东中医药大学附属医院，山东　济南　250011

中药制剂联合小剂量激素治疗马兜铃酸肾病的研究进展

赵蒙1李伟2*

1.山东中医药大学，山东济南250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南250011

【摘要】从中医、西医两方面就马兜铃酸肾病的发病机制、病理分型进行分析，并从中西医结合治疗的角度将近年来有关中药制剂合激素治疗马兜铃酸肾病的研究及报道分类进行综述，旨在为临床治疗提供马兜铃酸肾病参考。

【关键词】马兜铃酸肾病；中药制剂；激素

马兜铃酸肾病(aristolochic acidnephrpathy,AAN)是一种由于服用含马兜铃酸(aristolochic acid,AA)的中草药导致的急慢性肾小管间质损害，并可能发展为慢性肾衰竭，早期曾有学者称之为中草药肾病[1]。目前马兜铃酸肾损害的致病机制还不十分清楚，有国内外学者认为马兜铃酸肾毒性作用都会引起肾小管坏死，最终造成慢性肾间质纤维化[2-3]。有研究表明，各种肾间质纤维化均可能有炎症参与或者免疫因素参与。激素在此病中起到的关键治疗作用被国内外诸多学者所公认。中医认为AAN为标实本虚证，治疗当以扶正祛邪为主。近年来，国内外学者对中药合并小剂量激素在治疗急慢性马兜铃酸肾病的实验研究和临床实例屡有成果，现综述如下。

1发病机制

1.1西医范畴AAN的发病机制较为复杂，至今仍不清楚，以往根据临床观察与相关的实验研究结果主要有以下观点[4]：①AA及其代谢产物对肾小管上皮细胞的直接毒性造成肾小管损毁。有研究表明[4]，AA及其代谢产物可改变肾中性肽链内切酶和megalin的表达来对肾脏产生直接损害作用。国内外诸多学者认为AA可刺激人肾小管上皮细胞使抗氧化酶活性减低并增强线粒体膜通透性，进而导致线粒体破裂释放细胞色素C等损伤肾小管上皮细胞。②AA导致肾小管上皮细胞转分化及成纤维细胞活性增加，使促纤维化因子自身转化为成纤维细胞促进肾间质纤维化。AA诱导肾小管上皮细胞通过转分化使之成为纤维细胞，纤维细胞可穿过肾小管基底膜裂孔到达肾间质。③AA及其代谢产物导致肾组织修复功能不良，造成严重的肾小管萎缩。AA抑制细胞增殖修复的机制可能与细胞周期停滞、生长因子表达下降等有关。④免疫炎症反应机制参与了AAN的发生发展。近年来有学者建造AAN大鼠模型，观察到其早期存在炎性细胞浸润，并随着病情进展，其浸润情况明显加深，在13周达到峰值，之后浸润细胞数目开始减少，直至24周时观察到寡细胞性肾间质纤维化。提示免疫炎症机制可能也参与了AAN的发生发展。

1.2中医范畴本病在中医学中属“虚劳”范畴。《理虚元鉴·虚症有六因》将虚劳病因归纳为：“有先天之因，有后天之因，有外感之因，有境遇之因，有医药之因。”AAN为药毒侵袭脏腑，耗伤气血，或药毒伤及脏腑后失治、误治，久病气血阴阳亏损，重者可变症迅速。

2病理分型

2.1西医病理分型根据临床表现及病理改变，普遍认为该病分为3型[5]：①急性AAN发生于少数短期大剂量服含AA 药物者，临床上常呈现非少尿型或少尿型急性肾衰竭。目前认为，细胞凋亡是急性肾衰竭时肾小管上皮细胞死亡的重要形式[6]，细胞凋亡在AA引起的肾毒性损害中扮演了关键的角色[7]。②慢性AAN见于大多数患者，多由持续或间断小量服用含AA 药物引起，也可由急性AAN发展而来，主要表现为慢性肾小管间质肾病，肾功能呈进行性损害。③肾小管功能障碍型AAN发生在持续或间断服用小剂量含AA 药物后的少数患者，主要表现为肾小管酸中毒和(或)Fanconi综合征，常伴肾小管浓缩功能障碍。

2.2中医证候分型国内学者依据中医辨证论治原则, 将AAN分为三型[8]: ①脾肾阳虚：纳呆、腹胀、便溏、颜面及双下肢水肿、畏寒肢冷、乏力、易疲劳、舌质胖淡伴齿印、脉沉细。②肝肾阴虚: 头晕、耳鸣、五心烦热、眼干、口干、视物模糊、腰膝酸软、急躁易怒、舌红苔少、脉细数。③湿热壅阻：全身水肿、胸闷、憋喘、咽喉肿痛、大便秘结、小便赤短、舌苔黄腻、脉沉数。

3治疗

国内学者依据中医辨证论治原则，对急慢性AAN进行症候分型，从而立法方药对症治疗，另有些学者根据AAN的病理生理表现，运用中药的药理作用，结合小剂量激素对AAN进行治疗，取得了良好的临床效果。

3.1中医辨证立法处方史伟等[9-11]根据补虚回阳、温中散寒、温补脾肾原则立法处方，应用加味附子理中免煎颗粒(制附子8g，干姜6g，人参12g，黄芪15g，当归10g，白术15g，茯苓12g，法半夏6g，炙甘草6g)合并小剂量糖皮质激素对急性马兜铃酸肾病大鼠抗氧化作用进行研究，用马兜铃酸A纯品灌胃致急性马兜铃酸肾病大鼠模型上，观察不同制剂对急性马兜铃酸肾病大鼠肾组织SOD、MDA水平的变化及肾脏病理改变，结果显示加味附子理中免煎颗粒和强的松联合处理后较其他组更能明显增加急性马兜铃酸肾病大鼠肾组织SOD、降低MDA的表达，减轻肾脏病理损害。并用此处方合并小剂量糖皮质激素对急性马兜铃酸肾病大鼠细胞凋亡进行干预，建立模型组、中药组、强的松组及中药+强的松组按100mg/(kg-1·d-1)剂量予马兜铃酸A纯品连续ig 3d的AAN模型，以RT-PCR 检测各组大鼠肾组织Bcl-2 mRNA，Bax mRNA的表达，免疫组化法及Western blot 法检测各组大鼠肾组织Bcl-2，Bax蛋白的表达，原位末端标记法检测肾小管上皮细胞凋亡，结果显示肾小管上皮细胞凋亡参与了急性马兜铃酸肾病的发病，加味附子理中免煎颗粒能减轻急性马兜铃酸肾病大鼠肾小管上皮细胞的凋亡，但联合强的松治疗疗效更佳。根据上述实验结论，将上述免煎颗粒改为水煎剂应用于临床，对27例具有脾阳虚证候群的AAN患者应用加味附子理中汤进行治疗，治疗后患者的肾功能、临床症状均得以较好改善。

王少华等[12]根据中药温肾健脾、益气生血、活血化瘀立法处方，健脾选用黄芪、白术、党参，补肾选淫羊藿、鸡血藤、熟地、山茱萸等，合用小剂量地塞米松、泼尼松等激素，同时加用防止血栓形成的阿魏酸钠，并注意饮食疗法、控制血压、预防感染等，治疗慢性马兜铃酸肾病27例，密切监测治疗尿素氮、肌酐、内生肌酐清除率、β2微球蛋白等指标，治疗观察6个月后评价患者病情，其中显效11例，有效13例，无效3例，总有效率88.89%。其研究表明中药合并小剂量激素治疗慢性马兜铃酸肾病患者的肾功能得以恢复。

3.2中药有效成分的药理作用川芎具有行气开郁、祛风燥湿、活血止痛等功能，其药理主要成分川芎嗪又名四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环和脑血流等功效；国内外学者认为ACEI类药物可延缓或减轻肾间质纤维化[13]。万晨旭等[14]用川芎嗪、泼尼松和贝那普利对关木通所含AA导致的大鼠急性肾小管坏死和早期肾小管间质纤维化进行干预，将大鼠分组进行对照观察，实验结果显示三类药物均有改善肾功能及贫血，减轻肾组织病理损害的作用，以模型组即川芎嗪、泼尼松、贝那普利联用效果最佳。指出川芎嗪、泼尼松和贝那普利可以通过减轻大鼠急性肾小管坏死和延缓早期肾小管纤维化而起到对肾脏保护作用。

甘草酸是甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎作用。曹丽云等[15]选取AAN患者63例，治疗组42例，给予低盐优质低蛋白饮食，治疗上控制血压、纠正贫血、纠正酸中毒等对症治疗，并给予静脉点滴甘利欣注射液(甘草酸)4~8周及隔日小壶入地塞米松5mg，4~8周，对照组给予传统的排毒泄浊、扶正固本等对症治疗，对患者血肌酐及尿素氮等肾功能进行观察，结果示甘草酸制剂合并小剂量地塞米松可在短期内降低机体血肌酐水平，从而减轻AA对肾功能的损害，证实对慢性AAN有效。王会玲等[16]应用大鼠动物模型，观察甘草酸和泼尼松对慢性AAN大鼠肾脏组织病理的影响，对98只雄性Wistar大鼠分组采用对照实验，治疗后治疗组的大鼠血肌酐/体重水平明显降低，得出甘草酸、泼尼松对慢性马兜铃酸肾损害具有一定程度保护作用，并减轻肾脏形态结构异常的结论，为临床上应用甘草酸、泼尼松治疗和延缓慢性马兜铃酸肾病进展提供了一定的实验研究依据。

发酵虫草菌粉是从冬虫夏草中分离得到的菌丝体，经发酵培养所得菌丝体的干燥粉末。黄仁发等[17]应用发酵虫草菌粉及泼尼松对急性AAN大鼠进行干预，将造模大鼠进行对照分组实验，检测大鼠肾功能，并进行HE染色、TUNEL、Western blot等方法观察病理变化以及对小管Notch2/hes-1信号通路活化的影响。结果显示发酵虫草菌粉及泼尼松对肾脏均有保护作用，联合效果更佳。金水宝胶囊、百令胶囊的主要成分是发酵虫草菌粉，具有补益肺肾、秘精益气等疗效。张敏等[18]用金水宝胶囊联合泼尼松治对56例早期AAN患者进行干预，观察肾功能及尿蛋白的情况。结果显示金水宝胶囊联合泼尼松可以有效改善早期AAN患者的肾功能，降低尿蛋白。薄守波等[19]应用百令胶囊联合泼尼松治疗14例慢性AAN患者，将其分为联合用药组和单用泼尼松组，治疗后患者的肾功能改善，尿蛋白降低。

4展望

中国是含马兜铃酸中草药应用的主要国家，因此AAN在我国呈高发态势[20]。目前AAN的发病机制尚不清楚，从中医辨证角度分析，急性马兜铃酸肾病当属脾肾阳虚，关木通性苦味寒，过用或久用会损伤脾阳，阻碍气化，临床上出现阳虚阴盛之征象。脾为后天之本，气血生化之源，脾虚运化失司,不能转输水谷精微，气血生化无源而气血虚，同时邪毒内蕴也可耗伤营血；肾为先天之本，肾主骨生髓，骨髓能生血。肾为先天之本，藏精，精血同源，精可化血，肾精亏虚，精不化血，则血虚。黄继红等[21]依据健脾补肾、活血化瘀立法处方，并结合西医常规治疗取得了良好的临床疗效。激素已在AAN的治疗领域得到广泛应用。Vanherweghem等[22]最早使用泼尼松对AAN患者进行干预,治疗后实验组进入透析的病例数明显少于对照组；早期国内外学者曾运用类固醇激素治疗轻度肾功能不全的慢性AAN患者，结果证明可缓解肾衰进展[23-24]；马东红[25]对79例AAN患者按照治疗前血清肌酐水平分为轻中度肾功能不全组和重度肾功能不全组，分别再分为激素治疗组和对照组，治疗组给予小剂量泼尼松及相应对症治疗，结果显示治疗组的血清肌酐均明显低于对照组，说明激素可延缓肾衰竭进展。以往认为马兜铃酸肾病是一种不可逆的疾病，进展速度快，病情危重，尚无明确的治疗方案，只是采取停用含马兜铃酸药物及纠正贫血、改善钙磷代谢、控制血压、纠正酸中毒、改善微循环等对症治疗，而现阶段的实验研究及临床实例可以说明，应用安全的中药制剂，减少激素用量，达到标本兼治，并减轻药物毒副作用。AAN是严重危害人类健康的肾脏疾病，我们既要在日常工作中应积极推广安全用药常识，尽量减少误服含AA药物的情况发生，还要在临床治疗中谨慎探索安全有效的治疗方法，中药制剂合小剂量激素治疗AAN已得到诸多学者的重视，对AAN的治疗具有重要的提示意义，在未来的探索中应进一步明确其治疗机理，以制定该治疗方法的适应症及用药方案，为AAN的治疗做出贡献。

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(收稿日期：2015.09.16)

【中图分类号】R256.5

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2015)24-0024-03

通信作者：李伟，女，主任医师，教授，博士生导师，中西医结合治疗肾系疾病。

作者简介：赵蒙，男，研究生在读，研究方向：中西医结合治疗肾系疾病。