内脏脂肪素的促炎症作用及其与糖尿病肾病关系的研究进展

张良燕，李雪梅

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院肾内科，北京 100730



内脏脂肪素的促炎症作用及其与糖尿病肾病关系的研究进展

张良燕，李雪梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科，北京 100730

摘要：内脏脂肪素是近年新发现的一种脂肪因子，又称前B细胞集落增强因子，在细胞内具有尼克酰胺磷酸核糖转移酶的活性。内脏脂肪素的生物学功能复杂，可能参与糖尿病肾病(DKD)的发病过程，在多个层面影响DKD患者全身及肾脏局部慢性炎症状态，从而加重肾脏损伤。对内脏脂肪素生理功能的深入研究可能为DKD的治疗提供新方向，本文主要综述内脏脂肪素的功能及其与DKD的关系。

关键词：内脏脂肪素；前B细胞集落增强因子；尼克酰胺磷酸核糖转移酶；糖尿病肾病

ActaAcadMedSin，2015,37(2)：246-252

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最严重的并发症之一，其发生机制复杂，目前尚未完全明确。最近的研究表明：除了高血糖引发的损伤外，代谢紊乱伴发的胰岛素抵抗和全身慢性低度炎症可加重肾脏损伤，脂肪细胞因子在这些病理过程中具有重要作用。目前，学者们普遍认为脂肪细胞能够分泌多种生物活性物质，包括脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、抵抗素、视黄醛结合蛋白- 4、内脏脂肪素等和炎症前因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)- 4、IL- 6等。肥胖导致的脂肪细胞分泌功能紊乱，通过多种途径诱导机体发生胰岛素抵抗和全身低度炎症，并最终引发严重的糖尿病和心脑血管疾病。内脏脂肪素又称为前B细胞集落增强因子(pre-B-cell colony enhancing factor，PBEF)及尼克酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，Nampt)。3个名称分别代表了内脏脂肪素3种不同的生理功能。对内脏脂肪素生理功能的深入研究可能为DKD的治疗提供新方向，本文综述内脏脂肪素的功能及其与DKD关系的研究进展。

内脏脂肪素的生理功能与结构

1994年Samal等[1]从人类外周血淋巴细胞中分离出内脏脂肪素，因其能与干细胞因子和IL- 7协同诱导前B细胞向B细胞转化而被命名为PBEF。进一步研究显示，人骨髓、肝脏、肌肉组织都不同程度的表达内脏脂肪素。但体外研究显示PBEF基因缺乏典型的分泌信号序列，提示PBEF可能还有未被发现的生物功能。

2001年Martin等[2]测序发现细菌质粒NadV[3]的基因序列与人类PBEF基因高度同源。在外源尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)缺乏时，NadV质粒能维持杜克雷嗜血杆菌生存[3]，表明NadV质粒具有Nampt的活性。NadV与PBEF基因序列的高度同源提示PBEF可能具有与NadV相同的Nampt活性。随后Rongvaux等[4]将小鼠PBEF基因转入缺乏Nampt和外源性NAD的细菌体内，细菌可以正常生长，证实哺乳动物的PBEF基因产物具有Nampt活性。以上研究结果表明内脏脂肪素或PBEF在生物体内具有Nampt活性。

2005年Fukuhara等[5]采用配对样本的差异显示分析研究了两名健康女性的皮下脂肪和内脏脂肪组织，在内脏脂肪组织中发现了一种高表达的mRNA。基因序列分析证实该基因序列与PBEF 5’端非编码区的基因序列一致。在人及小鼠体内PBEF与内脏脂肪组织蓄积量呈正相关，在脂肪细胞分化过程中PBEF基因表达增加，由此他们认为PBEF是主要由内脏脂肪组织生成的分泌性因子，并将其命名为visfatin。

visfatin/PBEF/Nampt是同一物质的不同名称，体现了它具有的多重功能。

编码内脏脂肪素的基因位于人类染色体7q，长34.7 kb，包含11个外显子与10个内含子[1，6]。此基因的近端和远端两个启动子区有与多种因子的结合位点，参与调控基因转录。近端、远端启动子区同时存在的结合位点有糖皮质激素受体、促肾上腺皮质激素释放因子和核因子(nuclear factor，NF)结合位点；仅存在于近端启动子区的结合位点有激活蛋白因子- 2、淋巴增强子结合因子- 1、cAMP反应元件；远端启动子区的结合位点有NF1，NF-κB，NF-IL- 6、激活蛋白因子- 1。近端与远端启动子的结合因子不完全相同，提示存在多种机制调控内脏脂肪素基因表达，在不同组织中此基因可能有不同的转录方式。

内脏脂肪素基因经过不同的外显子剪接方式或不同多聚腺苷酸化位点可转录产生3种mRNA产物，即长度为2.0、2.4和4.0 kb的转录产物。2.4 kb的转录产物最多，其编码区含单一的开放阅读框，翻译产生相对分子质量为52 000的含有473个氨基酸的多肽，即内脏脂肪素蛋白。Wang等[7]研究鼠类内脏脂肪素的晶体结构，认为其结构基本符合Ⅱ型磷酸核糖转移酶的特点。具有活性的内脏脂肪素蛋白是由两个相同亚基构成的同源二聚体，在结合面上两个亚基各有一个位点，催化尼克酰胺(nicotinamide，NAM)与磷酸核糖焦磷酸生成尼克酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)。

内脏脂肪素基因具有高度的生物保守性，人体的大部分细胞表达此基因，脂肪细胞、单核细胞、巨噬细胞等均分泌内脏脂肪素。分泌型内脏脂肪素具有脂肪因子和促进炎症的作用，细胞内的蛋白具有Nampt活性和NAD的作用[4- 5]。分泌性与细胞内的内脏脂肪素由相同的基因序列编码，目前尚不能确定两种蛋白的不同定位机制，基因转录或蛋白质修饰过程可能存在调控两种蛋白定位的机制。内脏脂肪素的结构和功能还有很多未解之谜，还需要深入的研究。

内脏脂肪素与脂质代谢及胰岛素通路的关系

内脏脂肪素与肥胖的关系一直是研究的热点。研究显示：肥胖者血浆内脏脂肪素水平升高[8- 10]，其水平不仅与体重、体重指数(body mass index，BMI)及腰围等人体测量指数呈正相关，与血脂也存在联系[11- 13]。饮食控制和规律运动能减低肥胖患者血浆内脏脂肪素水平[14- 15]。内脏脂肪素与内脏脂肪的关系尚没有定论。有研究显示内脏脂肪素在内脏脂肪组织中特异性高表达[5，16]，而Berndt等[17]的研究结果却不支持内脏脂肪素与内脏脂肪的特异性关系。为了确定内脏脂肪素与内脏脂肪的关系，今后需要扩大样本量及统一检测方法进一步研究。

人体血浆内脏脂肪素水平受血糖水平的影响。输注高糖(8.3和11.1 mmol/L)后，正常人血浆内脏脂肪素水平呈时间依赖性升高，高糖环境能够诱导体外培养的人脂肪细胞表达内脏脂肪素基因[18]。临床研究进一步证实2型糖尿病患者的血浆内脏脂肪素水平增高[19- 21]。

内脏脂肪素可能具有类似胰岛素的降糖作用，它与胰岛素受体结合并激活胰岛素通路，但两者与胰岛素的结合方式不完全相同[5]，据此推测，高糖状态下的血浆内脏脂肪素升高可能是机体对于血糖升高的一种适应性反应。已知的胰岛素通路主要有磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol kinase 3，PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，分别负责葡萄糖转运、促进细胞生长和蛋白合成。Fukuhara等[5]发现小鼠体内的内脏脂肪素能够与胰岛素受体结合并发挥降糖作用。静脉注射内脏脂肪素后，小鼠体内的胰岛素受体、胰岛素受体底物- 1(insulin receptor substrate 1，IRS- 1)、IRS- 2被磷酸化，PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路和MAPK通路被活化[5]。体外研究显示内脏脂肪素能激活脂肪细胞、L6肌细胞及肝细胞内的胰岛素信号通路[5]。然而并非所有类型的重组内脏脂肪素都可以与胰岛素受体结合，Fukuhara等[5]的研究结果没有可重复性，因此论文被撤稿。尽管如此，研究者仍认为内脏脂肪素可能在胰岛素通路中发挥作用。Kang等[22]发现外源性内脏脂肪素可以使离体大鼠肾脏足细胞和近端小管上皮细胞内胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，并激活胰岛素信号通路下游的Akt和p38 MAPK。内脏脂肪素能否调节人体内胰岛素通路，应该是科学家今后的研究方向。

目前的研究证据尚不能明确血浆内脏脂肪素水平与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的关系。Yilmaz等[19]研究显示人体血浆内脏脂肪素水平与胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈正相关。Berndt等[17]并未发现血浆内脏脂肪素水平与血糖、血浆胰岛素水平及IR的相关性。如果内脏脂肪素与IR确实存在相关性，就能为内脏脂肪素参与代谢综合征及DKD发病机制提供更多证据。

内脏脂肪素的促炎症作用

除了代谢综合征以外，在多种急性感染/炎症[23]、慢性炎性疾病(类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病[24- 25])、免疫紊乱疾病[26]及恶性肿瘤患者体内都可观察到内脏脂肪素水平升高。

内脏脂肪素可对炎症因子的急性刺激做出快速反应，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞在急性炎症刺激下分泌内脏脂肪素增多，这可能是导致急性肺损伤、脓毒症及呼吸机相关肺损伤患者血浆及肺泡灌洗液中内脏脂肪素水平升高的原因。TNF-α、IL-1β和IL- 6等[27- 28]炎症因子都可诱导离体细胞表达内脏脂肪素基因。反之，内脏脂肪素也可诱导激活IL- 6、IL- 8等炎症因子[27]。

有研究表明体内慢性低度炎症状态是DKD的重要发病机制[29]，内脏脂肪素的促炎症作用可能是其促进DKD发生发展的机制之一。内脏脂肪素的作用贯穿于整个炎症瀑布通路中，与众多炎症因子相互反馈、级联放大，抑制内脏脂肪素或许能延缓炎性疾病的进展。鉴于内脏脂肪素在炎症中的作用，目前研究者已尝试将内脏脂肪素作为治疗靶点或监测疾病进展和预测预后的指标。FK866是内脏脂肪素的特异性抑制剂[30]，可以与内脏脂肪素晶体结构上的NMN催化位点特异性结合，从而抑制内脏脂肪素的功能[31]。肠缺血再灌注诱导的急性肺损伤小鼠的TNF-α、IL- 6分泌增加，FK866能减轻内脏脂肪素诱导的TNF-α、IL- 6分泌增加，减少肺泡上皮凋亡[32]。FK866同样可减轻呼吸机相关肺损伤模型小鼠[33]肺部炎性细胞浸润。类风湿关节炎患者中的脏脂肪素水平与病情活动有关，病情缓解后内脏脂肪素水平可下降[26]。因此，抑制体内内脏脂肪素表达和分泌有望成为治疗炎症相关疾病的新方法。

内脏脂肪素在DKD发病机制中的作用

DKD是遗传因素与环境因素共同作用的结果，其发病的具体分子机制尚未完全明确。IR和炎症是DKD的重要致病原因。代谢紊乱导致的IR是肾脏损伤的独立危险因素，IR及高胰岛素血症破坏了胰岛素通路中PI3K/Akt与MAPK通路的平衡[34- 35]，导致血管舒张性降低，新生血管生成增多，并可能造成足细胞损伤。同时高血糖、肥胖可激活肾间质中巨噬细胞和T细胞等炎症细胞，活化的炎症细胞经NF-κB途径迅速激活多种细胞因子，如内皮素、IL- 6、TNF-α等[29，36]，使肾脏处于慢性低度炎症状态，促进肾脏纤维化。

内脏脂肪素参与了IR、炎症和内皮功能障碍等病理过程，因此内脏脂肪素可能参与DKD的发病机制，但目前尚未明确内脏脂肪素在DKD发病过程中的具体作用。研究显示DKD患者血浆内脏脂肪素水平升高，肾脏功能下降，动物实验及体外细胞学研究证实内脏脂肪素与IR及炎症的关系，但目前尚无DKD患者肾脏内脏脂肪素水平与病变关系的报道。

2006年Chen等[37]报道2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者血浆内脏脂肪素水平显著高于非糖尿病者；在去除肥胖、血脂、血压等影响因素后，血浆内脏脂肪素水平与T2DM仍相关。之后的研究同样在T2DM患者群体中观察到血浆内脏脂肪素水平增高[19- 21]。Yilmaz等[19]研究显示，与轻度蛋白尿T2DM患者(尿蛋白<500 mg/24 h)相比，严重蛋白尿(尿蛋白>500 mg/24 h)者的血浆内脏脂肪素水平更高；单变量分析显示血浆内脏脂肪素水平与尿蛋白程度呈正相关，与估算的肾小球滤过率呈负相关，这提示内脏脂肪素可能与糖尿病肾损害有关。逐步回归分析证实，T2DM患者血浆内脏脂肪素水平与尿蛋白排泄率呈正相关，与肌酐清除率呈负相关[38]。

内脏脂肪素在生物体内多数器官和细胞中都有表达，如肝脏、肌肉、脂肪细胞、单核细胞、巨噬细胞等，目前尚无人肾脏表达内脏脂肪素的报道，动物肾脏可以分泌和表达内脏脂肪素。免疫组织化学染色显示，正常大鼠肾小球和肾小管间质都可表达内脏脂肪素，T2DM模型大鼠肾脏中内脏脂肪素的表达量明显高于正常对照组[22，39]。体外培养的大鼠肾脏系膜细胞、足细胞和近端小管上皮细胞可以分泌内脏脂肪素，高糖刺激可使上述细胞内脏脂肪素分泌进一步增加[22，40]。

局部内脏脂肪素水平升高可能加速肾脏代谢改变和纤维化进程。重组内脏脂肪素刺激体外培养的大鼠系膜细胞、足细胞和近端小管上皮细胞后，细胞膜表面的葡萄糖转运体(glucose transporter- 1，GLUT- 1)向细胞内转运葡萄糖增加，促使与肾脏纤维化相关的因子如转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、纤溶酶原激活物抑制因子- 1(plasminogen activator inhibitor- 1，Pal- 1)及细胞外基质Ⅰ型胶原分泌增多[22，40]；抑制GLUT- 1的活性可减少上述促纤维化分子分泌[22]，表明由肾脏细胞分泌的内源性内脏脂肪素可以增加肾脏局部葡萄糖摄取和纤维化进程。

另有研究显示，经内脏脂肪素孵育后的人近端肾小管上皮细胞HK- 2分泌TGF-β1显著增加，肾小管上皮连接蛋白26和连接蛋白43表达减少，相邻小管上皮细胞间的物质转运及电传导均较对照组明显下降；TGF-β1特异性抗体可阻断这一过程[41]。提示内脏脂肪素可通过TGF-β1依赖的途径降低连接蛋白表达。直接影响肾小管功能或许是内脏脂肪素造成DKD患者肾功能下降的另一原因。

2014年Benito-Martin等[39]研究显示，在离体HK- 2细胞中，外源性内脏脂肪素可增强TNF-α诱导的单核细胞趋化因子- 1(monocyte chemoattractant protein- 1，MCP- 1)形成，从而促进肾小管细胞炎症及坏死。然而抑制内脏脂肪素基因转录和给予内源性内脏脂肪素抑制剂FK866并不能降低HK- 2细胞中MCP- 1的水平，这可能与细胞内内脏脂肪素只有Nampt活性，没有促进炎症的作用有关。进一步证实了细胞内与细胞外内脏脂肪素的功能不同，细胞内的内脏脂肪素具有Nampt活性，细胞内内脏脂肪素的功能障碍甚至可以使肾小管细胞凋亡。

根据已有研究可以推测DKD的发病机制，肥胖与高血糖刺激肾脏细胞合成和分泌内脏脂肪素增多，诱导多种炎症因子表达，造成肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质合成，肾小管上皮细胞间连结被破坏，肾损害进一步加重机体代谢紊乱，形成恶性循环。内脏脂肪素在肾脏细胞病理改变中作用只是它参与DKD发生发展的部分机制。能否将内脏脂肪素作为靶点，阻断DKD的炎症反应或监测疾病进展，尚需要更深入的研究。

总结与展望

作为一种生物活性物质，内脏脂肪素在人体内分布广泛，生物功能多样。分泌到细胞外的内脏脂肪素具有脂肪细胞因子和促炎症作用，参与一大类代谢相关疾病和急慢性炎性疾病的发病过程。细胞内的内脏脂肪素具有Nampt活性，是哺乳动物NAD合成过程中的限速酶，通过沉默信息调节因子2相关酶类调节人体衰老和昼夜节律[42]，并对神经细胞[43]、淋巴细胞[44]、巨噬细胞[45]、血管平滑肌细胞、胰岛β细胞[46]的存活发挥正向调节作用。

内脏脂肪素在糖尿病及其并发症的发病机制中发挥双向调节作用：(1)有益作用，血糖升高刺激脂肪细胞表达和分泌内脏脂肪素，发挥类胰岛素作用，可能通过胰岛素通路降低血糖，另外，细胞内的内脏脂肪素具有细胞保护作用；(2)有害作用，促进炎症反应、代谢综合征进展及IR；(3)靶器官损伤，促进肾脏纤维化、血管内皮损伤及动脉粥样硬化[47]。

目前有关内脏脂肪素生理病理功能研究的结论尚不明确，需要进一步研究明确结论。如从目前的研究结果只能推测内脏脂肪素能促进IR进展，这一假设与内脏脂肪素的类胰岛素作用矛盾；细胞内和细胞外的内脏脂肪素究竟是同一物质，还是同一基因的不同表达产物？

DKD是糖尿病的严重微血管并发症之一，与IR、慢性低度炎症、内皮功能紊乱等关系密切。内脏脂肪素与DKD的发病存在密切联系，随着对于内脏脂肪素生理功能的深入研究，期待能够明确内脏脂肪素在DKD中扮演的角色。

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DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.02.019

Advances in the Proinflammatory Effects of Visfatin and Its Relationship with Diabetic Kidney Disease

ZHANG Liang-yan，LI Xue-mei

Department of Nephrology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：LI Xue-meiTel：010- 69154056，E-mail：lixmpumch@126.com

ABSTRACT：Visfatin，also known as the pre-B-cell colony enhancing factor，is a new member of the adipocytokines.It serves as a nicotinamide phosphoribosyltransferase in cells.Visfatin has complex biological functions and may be involved in the pathogenesis of diabetic kidney disease；it may contribute to the chronic inflammatory status at systemic and renal levels and thus aggravate renal injury.Further research on visfatin will provide new insights in the treatment of diabetic kidney disease.This article reviews the recent advances in the proinflammatory effects of visfatin and its relationship with diabetic kidney disease.

Key words：visfatin；pre-B-cell colony enhancing factor；nicotinamide phosphoribosyltransferase；diabetic kidney disease

(收稿日期：2014- 11- 05)

中图分类号:R587.1

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2015)02- 0246- 07

通信作者：李雪梅电话：010- 69154056，电子邮件：lixmpumch@126.com

基金项目：北京市自然科学基金(7122143)Supported by the Beijing Natural Sciences Foundation(7122143)

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