慢性乙型肝炎病毒感染妇女妊娠期抗病毒治疗进展

蒋小仙，金　洁

杭州市第一人民医院感染科，杭州 310006



慢性乙型肝炎病毒感染妇女妊娠期抗病毒治疗进展

蒋小仙，金洁

杭州市第一人民医院感染科，杭州 310006

摘要：妊娠期慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗一直是个难题。近年来，关于妊娠期慢性HBV感染的抗病毒治疗报道越来越多。本文主要就慢性HBV感染对生育的影响，抗病毒治疗的争议、利弊、疗效和安全性，抗病毒治疗的对象、药物选择及随访管理进行了简要综述。

关键词：慢性乙型肝炎病毒感染；妊娠；抗病毒治疗

ActaAcadMedSin，2015,37(1)：125-128

乙型肝炎为全世界最常见且流行最广的传染病之一，全球有20亿人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，其中3.5亿为慢性HBV感染者。我国2010年慢性乙型肝炎防治指南规定：既往有慢性乙型肝炎病史或HbsAg阳性超过6个月，现HbsAg和(或)HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，并将其分为慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、携带者和隐匿性慢性乙型肝炎[1]。在亚洲，HBV感染者中女性约占41.7%～47.6%，其中1/3患者在妊娠前或妊娠期进入慢性乙型肝炎活动期。而在我国，约40%～50%的慢性HBV感染者是由母婴传播获得感染[2]。慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗问题一直是个难题，也是临床医师必须面对的实际问题。近年来，越来越多的文章在该方面进行了探讨与研究，本文总结了该方面的研究进展。

慢性HBV感染对生育的影响

妊娠可能加重慢性乙型肝炎，妊娠期间母体发生一系列生理变化，可加重原有肝病的负担，使肝损害加重[3]。而HBV感染肝炎活动，在妊娠早期可加重妊娠反应；在妊娠中期，由于肝脏醛固酮灭活能力下降，妊高症发生率高；在妊娠晚期，妊高症、肝脏功能衰竭、和弥散性血管内凝血(dissemiated intravascular coagulation，DIC)则直接威胁母婴生命。现有研究结果显示，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。而母亲HBV感染对后代的危害也明显增加。受孕前，HBV能够通过受精的方式垂直传递给早期胚胎。在胚胎期，孕母子宫内膜的感染可影响着床或着床后胎盘的发育或直接损害发育中的围生儿，而母体肝炎活动孕育环境不佳，可导致胚胎发育障碍、停滞、死胎、畸胎、早产。母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播而感染，如果不接受乙型肝炎疫苗预防，乙型肝炎母亲所生的孩子60%在2年内可感染上HBV[4]。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗的争议及利弊

对于娠期妇女抗HBV治疗，目前存在不少问题及争议：(1)慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)类药物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理?是终止妊娠，还是停止药物治疗。(2)哪些药物相对安全?(3)HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎发作[谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高等]，是否需进行抗病毒治疗?该如何选择药物?(4)在现有乙型肝炎疫苗加高效价免疫球蛋白已确保较好母婴阻断率的情况下，为阻断母婴传播在妊娠晚期采用核苷(酸)药物是否有其真正的临床价值和预防意义?鉴于上述问题争议颇多，很难用指南进行规范，也很难达成共识。

如何保证母婴平安，减少HBV阳性母亲传染给下一代，一直是HBV感染家庭困扰、焦虑的问题，是医生不可回避的问题和挑战，更是全社会关注减少乙型肝炎发病率的问题。母婴平安首要问题是确保肝功能正常，然而，处在免疫清除期(肝炎活动)的患者，不抗病毒治疗，很难保证肝功能正常。通过抗病毒治疗，稳定肝功能，创造良好的内环境才有利于胚胎发育、生长，减少母亲肝炎恶化，从而避免一系列并发症发生，保证母亲平安，使妊娠能进行下去，同时才可阻断母婴传播。但是，抗病毒治疗也存在一定风险，如：药物对胎儿发育的影响(致畸)、药物不良反应对母婴的危害。为阻断母婴传播，在妊娠中晚期，母亲处于免疫耐受期抗病毒治疗有导致耐药的风险。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗的疗效和安全性分析

关于妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性问题，迄今已有较多循证医学证据证实妊娠期间给予某些口服抗HBV药物是有效和安全的。全球艾滋病母婴阻断计划的实施为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及HBV感染的妊娠妇女接受替诺福韦(tenofovir，TDF)和/或拉米夫定(lamivudine，LAM)治疗提供了较多的人类安全性数据。根据美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(antiretroviral pregnancy registry，APR)最新发布的有关抗逆转录酶药物在妊娠妇女中的使用情况和新生儿出生缺陷(neonate birth defests，NBD)数据，单独或与其他药物联合使用LAM、TDF的孕妇在妊娠早、中期NBD发生率，与美国亚特兰大主要城市先天性缺陷计划1989～2011年监测到的总体人群NBD发生率无明显差异；妊娠早期用药人群的NBD发生率与妊娠中、晚期用药人群比较也无明显差异[5]。Yi等[6]回顾性分析了92例在妊娠前及妊娠早期接受LAM抗病毒的慢性乙型肝炎妇女，结果发现妊娠期抗病毒治疗效果良好，母体不良事件及胎儿畸形发生率与正常妊娠孕妇及乙型肝炎感染非抗病毒治疗孕妇相比无增加，且其中只有2例母婴阻断失败，母婴阻断率高达97.1%(66/68)，明显高于既往报道。付东等[7]收集了102例妊娠8～24周发现肝功能异常(ALT≥3倍正常上限)且HBV DNA ≥5 logcopies/ml的慢性乙型肝炎患者，根据患者意愿分为抗病毒治疗组[LAM或替比夫定(telbivudine，LDT)]和保肝治疗组，结果发现抗病毒治疗组产前ALT复常率(90.6%比18.9%)和HBV DNA转阴率(58.5%比8.1%)均明显高于保肝治疗组，自然/人工种植妊娠率(9.8%比0)和非生育住院率(26.3%比5%)也均明显高于保肝治疗组，而母婴阻断失败率则明显低于保肝治疗组(0比10%)，并由此推断HBV感染女性妊娠期发生活动肝炎选择LAM或LDT对母亲和胎儿是安全、有效的，可有效抑制HBV复制，降低ALT水平，减少母婴传播的风险。

近年来的研究，尤其是主动被动联合免疫的提出与实行，使HBV母婴传播的防治发生了质的飞跃，可使感染率降低80%～95%，但难以阻断子宫内感染。宫内感染发生率为2%～15%，且主要发生在妊娠的第3期。研究表明，子宫内感染的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平(如HBV DNA≥1×6 logcopies/m1)和母亲在妊娠期间的先兆早产等[8]。若母亲血清HBV DNA≥8 logcopies/ml，新生儿出生后即使用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%。目前有越来越多的文献报道关于孕期28～34周对高病毒载量(HBV DNA>6 logcopies/ml)的慢性HBV携带孕妇采用LAM、LDT或TDF进行母婴传播阻断。Xu等[9]报道的一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究结果显示，妊娠第32周给予母体LAM治疗可明显降低新生儿HBV感染率。Han等[10]通过对照研究了229例HBeAg 阳性且HBV DNA>7 logcopies/ml的亚洲妊娠女性，其中135 例选择LDT 600 mg/d治疗，94 例为对照。结果显示，母亲不良反应(adverse effects，AE)发生率两组相似，孕龄、产后出血、剖宫产例数方面两组没有统计学差异。抗病治疗组产前ALT的复常率及乙肝DNA的不可检测率明显高于对照组。产后随访7个月，接受LDT治疗妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形，表明HBeAg阳性、HBV DNA高滴度孕妇妊娠中晚期应用LDT抗病毒治疗能明显降低母亲外周血HBV DNA载量，阻断HBV母婴传播，且耐受性和安全性良好。韩国荣等[11]选择孕20～32周HBeAg阳性且HBV DNA>7 logcopies/ml的220例孕妇为研究对象，按患者意愿分为LDT组和对照组，LDT组给予LDT 600 mg/d口服抗病毒治疗至产后4周或产后继续服用，两组婴儿产后均接受主、被动联合免疫，并至少随访半年。结果显示，分娩前LDT组孕妇HBV DNA、HBeAg、ALT水平下降明显，其中37例(31%)HBV DNA定量转阴，对照组无1例转阴；随访至7月龄，LDT组婴儿HBV宫内感染率为0，显著低于对照组的8%；两组孕妇产后出血、不良妊娠、剖宫产率及新生儿胎龄、身长、体质量和Apgar评分差异均无统计学意义。徐鹤翔等[12]检索了相关文献，按纳入和排除标准从中选择符合条件的8篇文献，共提取678例患者资料进行Meta分析，结果显示分娩前LDT组孕妇HBV DNA水平低于对照组，两组孕妇在服药期间不良反应发生率和婴儿不良反应发生率差异无统计学意义；LDT组婴儿在出生、随访6个月及随访12个月时HBsAg阳性率和HBV DNA阳性率均明显低于对照组，并由此认为高HBV病毒载量的孕妇服用LDT抗病毒疗效明显，安全性良好，能够有效阻断母婴传播。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒对象和药物的选择以及随访管理

结合国内外指南及现有的循证医学证据，目前慢性HBV感染孕妇的预防及治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBV DNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。预防及治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、病情稳定，新生儿不感染HBV。

慢性HBV感染妊娠期抗病毒治疗的目的是治疗孕妇的慢性肝炎，阻断HBV的母婴传播。在整个治疗过程中，需与HBV感染孕妇进行充分沟通，告知抗病毒治疗的目的和可能的风险。综合目前国内外防治指南，慢性HBV感染孕妇妊娠期抗病毒治疗策略如下：(1)抗病毒治疗适应证：所有肝硬化患者，妊娠后发生肝功能异常[ALT≥2×正常上限(upper limits of normal，ULN)]，HBV DNA≥5 logcopies/ml(HBeAg阴性者为≥4 logcopies/ml)，均有抗病毒治疗指征。对于孕期28～34周高病毒载量(HBV DNA≥6 logcopies/ml)、既往有HBV阳性婴儿生产史患者可给予抗病毒治疗进行母婴传播阻断。(2)抗病毒治疗开始时间及持续时间：对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。妊娠期发生肝功能异常者，一般建议于妊娠12周后开始抗病毒治疗，妊娠期及产后需长时间持续治疗。而对于高病毒载量慢性HBV携带者行母婴阻断治疗者，妊娠28～32周时开始抗病毒治疗，持续至产后4周再根据病情决定是否继续治疗。(3)药物选择：由于普通干扰素和聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)-干扰素有增殖抑制作用，因此此类药物禁止应用于妊娠期。根据现有循证医学安全性证据，推荐选择LAM、TDF、LDT这3种核苷类药物之—。(4)随访管理：抗病毒治疗期间全程定期监测肝肾功能、肌酸激酶、HBV DNA、乙肝三系等指标，定期产检，及时处理不良反应及耐药情况。随着该类人群抗病毒治疗的逐渐增多，耐药将成为不可避免的问题。曹彦君等[13]回顾性分析了20例妊娠期服用LAM或LDT出现耐药的乙型肝炎患者情况，认为接受抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇，尤其是妊娠前抗病毒治疗时间较长者，在妊娠期应加强病毒耐药监测，耐药可能导致孕妇肝病加重，并增加HBV母婴传播的风险。出现耐药后应密切监测患者肝功能，且在充分告知风险、权衡利弊、患者知情同意的情况下改变治疗方案，TDF被认为是妊娠期LAM或LDT耐药患者的最佳选择。(5)意外妊娠：对在抗HBV治疗过程中意外怀孕的妇女，应针对具体情况个体化处理，有2种选择：(1)暂时停药，全程监测HBV DNA和ALT水平，妊娠第2、3阶段再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，但只适用于肝炎程度轻、出现严重反弹或疾病进展危险性较小的患者；(2)全程持续抗病毒治疗，但应改为LAM、TDF或LDT[14]。

综上，在我国传统家庭价值观背景下，慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒问题不仅是疾病问题，更是家庭、甚至是家族的社会问题。近年来不断积累的循证医学证据，为临床医生在最大限度避免风险和获得收益提供了越来越多的依据。虽然目前还有不少问题，但在充分告知患者收益与风险，并充分权衡利弊的前提下，慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗会更加安全有效。

参考文献

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[13]曹彦君，方芳，刘敏，等.接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者妊娠期耐药的20例分析[J].药物不良反应杂志，2013，15(4)：70- 72.

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·综述·

Advances in the Antiviral Therapies for Chronic Hepatitis B Virus among Pregnant Women

JIANG Xiao-xian，JIN Jie

Department of Infectious Disease，the First People’s Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310006，China

Corresponding author：JIN JieTel：0571- 56008888- 6503，E-mail：jinjie0429@163.com

ABSTRACT：Management of chronic hepatitis B virus(HBV)infection during pregnancy remains a challenging task. This review summaries the impact of HBV infection on both mothers and babies，the risks and benefits of various antiviral therapies during pregnancy，the patient and drug selection，and the management during follow-up.

Key words：chronic hepatitis B virus infection；pregnancy；antiviral therapy

收稿日期：(2013- 12- 31)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.01.023

中图分类号:R987

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2015)01- 0125- 04

通信作者：金洁电话：0571- 56008888- 6503，电子邮件：jinjie0429@163.com

基金项目：杭州市科技局医学重点专科专病专项资金(20091233Q11)Supported by the Special Fund for the Key Specialty of Medicine by the Technology Bureau of Hangzhou(20091233Q11)