中药配伍减毒增效的研究概况

通信作者：谢晓芳，博士，助理研究员，研究方向为中药药理与毒理研究。

中药配伍减毒增效的研究概况

张雪杨雨婷董艳红谢晓芳*彭成

成都中医药大学，四川成都611137

【摘要】中药配伍主要是为了达到减毒增效的效果，笔者从药队配伍、饮片配伍、组分配伍、成分配伍4个层次介绍了中药配伍的相关进展，并从化学成分含量和药物代谢动力学参数和对机体各系统的保护作用进行探讨中药配伍减毒增效的机制，对中药配伍减毒增效的现状进行思考和展望。

【关键词】中药配伍；减毒增效；研究概况

基金项目：国家重大新药创制项目(2013ZX09201018)：中药大品种参附注射液技术改造。

作者简介：张雪，女，中药药理学硕士研究生，研究方向为中药药理与毒理研究。

【中图分类号】R289.1

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2015)21-0019-02

收稿日期：(2015.07.13)

随着人类健康需求意识和对药品安全性认识水平的提高,中药的安全性问题引起社会大众的广泛关注。近年来,国内外不时有中药中毒的报道和有关对传统药物安全性的质疑。因此如何降低中药材的毒性以及正确合理使用中药成为人们关注的热点。中药减毒的传统方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法、煎煮减毒法、用量减毒法及服法减毒法等,而配伍减毒法是最常用的减毒方法之一[1]。

1中药配伍

配伍是根据证候性质及药物性能，有选择的将2味或2味以上的药物配合同用[2]。中药配伍就是在中医基础理论指导下,依据临床,辨证施治,据法处方,把多种有效中药组配在一起,用以治疗疾病,平衡人体阴阳的医疗举措[3]。中药传统意义的配伍，主要包括药队配伍和饮片配伍。随着现代技术方法的应用，中药药效物质基础和药物作用机制的研究，中药组分配伍和成分配伍又成为中药配伍研究的新领域。从配伍层次来看，中药配伍包括药队配伍、饮片配伍、组分配伍、成分配伍四个方面[4]。药队配伍并不是指两药配伍，而是指三药以上相对固定的药物配伍形式。如六味地黄丸三泻(牡丹皮、泽泻、茯苓)、三补(山茱萸、熟地、山药)的配伍。笔者认为这种配伍主要体现在方剂中，有实验研究发现，通过对配伍前后复方或拆方药液中马兜铃酸的含量进行测定，发现与单用关木通组相比较，多种中药可通过配伍降低复方中马兜铃酸的含量，进而发挥降低毒性的作用[5-8]。饮片配伍是最普遍的形式。如制川乌与白芍配伍是治疗风湿痹症的常用传统药对，具有抗炎、增强镇痛、免疫调节等作用[9]。中药有效组分配伍是以中医学理论为基础，以现代科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵循传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机理的基础上，以组效关系为基础，采用现代药理学方法进行有效成分剂量的最佳配伍研究，最后确定组成和剂量，成为组分清楚的现代复方[10]。如王艳和等[11]把附子组分、甘草组分、干姜的水提组分和干姜挥发油包合物组分按照最佳组分配伍剂量比制备成四逆汤溶液灌胃大鼠，发现此四逆汤溶液对甲状腺功能减退症并发肾损伤有一定的治疗作用。成分配伍是在组分配伍的基础上进一步揭示各组分种化学成分之间的配比关系。目前成分配伍主要的作用对象是细胞。

2中药配伍减毒增效机制的研究状况

2.1　通过配伍改变化学成分的含量

中药发挥药效的物质基础是其所含的化学成分，因此配伍前后各中药化学成分的变化成为研究的重点，查阅文献后发现配伍后中药化学成分的改变主要与配伍后毒性成分含量的降低和有效成分发生变化相关。

2.1.1配伍后毒性成分含量降低随着对中药的深入研究，目前对大部分有毒中药的毒性成分已经认识明确，研究发现配伍后其毒性成分发生明显变化。有的是直接减少其毒性成分的溶出率,如李春香等[12]对导赤散进行拆方研究,发现竹叶配伍关木通显著降低关木通中马兜铃酸A溶出量。刘朱岩[13]实验研究又证实,附子配伍生地黄的混煎剂中乌头碱含量大为降低,而且在一定范围内,随着生地黄配伍用量的增加,乌头碱含量也相应降低。而有的是生成了沉淀，如大黄佐制附子中乌头碱的毒性,原因是大黄中含有鞣质,与附子配伍后可生成不为肠道所吸收的鞣酸乌头碱盐,从而达到解毒的目的[14]。

2.1.2配伍后有效成分发生变化有研究表明[15，16],对乌头碱诱发的心律失常,甘草甜素无对抗作用,而甘草类黄酮与异甘草素有明显拮抗作用。进一步研究后发现,甘草与附子合煎后,合煎液中拮抗乌头碱致心律失常的甘草黄酮类物质含量明显高于单煎液[17]。

2.2　通过配伍改变体内药物代谢动力学参数

近年来，随着配伍减毒机制方面探索的深入，毒性成分的体内药代动力学研究也逐渐开展起来，从另一个角度揭示了中药配伍减毒的作用机制。研究发现有毒中药配伍其它药后可改变有毒物质在体内的代谢从而达到减毒增效的作用。马鸿雁等[18]认为附子与甘草配伍后，首先甘草酸与乌头碱结合成盐，此盐逐步释放出游离的乌头碱和甘草酸，而释放的甘草酸又促进了乌头碱水解，因此甘草酸对乌头碱有控释和促进水解的双重作用。马哲[19]研究表明雷公藤与甘草配伍减毒增效的机制可能为，甘草酸铵改变了雷公藤甲素在体内的代谢过程，一方面使其血药浓度降低，避免了由于血药浓度达到中毒剂量而产生毒性；另一方面又降低了其在体内的代谢速率，延长了作用时间，提高了疗效。

2.3　减毒配伍后增强对机体各系统的保护作用

高剂量附子水煎液对腺嘌呤所致慢性肾功能衰竭小鼠的肾功能具有一定保护作用，与干姜配伍后疗效增加，毒性降低[20]。研究发现甘草中的总黄酮50 ～ 100 mg/kg能延长乌头碱诱发的小鼠心律失常的潜伏期，减少乌头碱引起的大鼠心律失常的持续时间[21]。性味苦寒的赤芍具有抗惊厥、解痉和镇静作用[22]，将马钱子与赤芍配伍后可有效缓解马钱子的神经毒性,此外洋金花、地龙也可对抗马钱子碱的神经毒性[23-24]。雷公藤单用对胸腺有明显的抑制作用，对脾脏无明显影响，与甘草、白及配伍后，雷公藤对胸腺的抑制作用明显缓解，并且对脾脏有一定的增重作用[25]。

2.4　配伍后对细胞内外物质的影响

随着有毒中药组分配伍和成分配伍的深入研究，人们开始从整体动物转向组织和细胞，甚至从分子、基因水平开始研究。从对细胞的药理研究发现配伍后减毒增效的机制与细胞膜、细胞内离子、相应的酶和细胞内环境等有关。研究已发现乌头碱能损伤生物膜，使细胞内Na+、Mg2+含量降低，K+、Ca2+含量升高，代偿性增强 Na+、K+-ATPase 活力，同时降低Ca2+、Mg2+-ATPase 活力，造成内环境紊乱[26]。胡海燕[27]从成分配伍的层次着手，研究了乌头碱与大黄素配伍对小鼠结肠间质细胞生物膜的影响。乌头碱对正常 ICC 的生物膜系统具有显著的破坏作用，影响细胞膜的稳定性，增加溶酶体膜的通透性。当药效浓度的大黄素与乌头碱两者配伍使用作用于正常 ICC 后，能降低乌头碱对细胞生物膜系统的损伤作用，有助于细胞生物膜恢复到正常的状态。实验亦发现[29]甘草酸可使细胞内Na+含量升高，K+含量降低，降低 Na+、K+-ATPase 活力，部分指标可维持在正常水平[28]。川乌与防己两药配伍后能增强各单味药材的抗炎作用，原因是能降低炎症过程中毛细血管通透性和炎症介质 PGE2的含量，减少血浆及肝组织中的LPO含量，增强红细胞中SOD活性。郑桃[30]研究了人参皂苷和乌头碱配伍对神经细胞的机制，发现人参皂普Rgl对乌头碱毒性具有拮抗作用,两者以1∶1配伍应用效果最佳,其作用机制在于保护细胞生物膜、抗氧化、抑制钙超载、改善能量代谢并调节神经递质的释放。

3中药配伍减毒增效研究的现状与思考

3.1　化学研究方面

①多方法、新技术分析。目前中药配伍减毒增效的药效物质基础研究仍然滞后。应该提高对化学成分的提取、分离及鉴定手段。因此在方法上应配备高、精、尖仪器，采用多仪器联用和指纹图谱分析,特别是HPLC-MS、CE-MS、GC-MS等。②由单味药引申到复方。首先应对单味药进行系统研究，明确单味药的物质基础，然后引申到中药复方的化学成分研究。③重视配伍过程中产生的其他物质。目前对增效减毒的化学研究主要集中在人们公认的有毒成分和有效成分，忽视了其他物质，比如配伍过程中产生的沉淀等。

3.2　药理研究方面

有的配伍药对减毒机制和物质基础还不明确，不同的实验甚至得出相违背的结论，因此需要进一步深入研究，从不同角度揭示配伍增效减毒作用的机制。①加大毒性成分和配伍后物质在体内药物代谢动力学的研究。配伍的药物或毒效物质与机体作用后，有可能改变了毒效物质的吸收、代谢分布的状态。可能通过在体内一系列化学反应，使原本高毒性的物质转化为低毒性或者元毒的物质。②加强药物作用受体的研究。多数研究集中在解毒药物保护毒靶器官方面，解毒药物本身可能还具有治疗作用，还是在保护靶器官的同时发挥与毒效物质的协同作用而提高疗效。③深入研究药效机制。近年来,随着现代科学技术的迅猛发展,生命过程的一些调控机制已被发现,作用途径、靶标都越来越清晰,这些相关科学的突破性进展均为中药配伍的作用机制研究提供了可借鉴的研究思路、方法与技术。可从整体动物、组织器官、细胞、分子、基因这几个水平对中药配伍进行深入研究。

4展望

随着人们安全意识的提高和我国科学技术的发展，越来越多的研究者更加注重中药配伍减毒的研究，各种新颖地研究方法的引入以及现代高新技术手段的使用，将更有力地揭示阐述中药配伍减毒增效的机制，这将促进中药现代化的发展和推进中药更广泛地走向世界。

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