甲状腺功能与早期自然流产的相关性分析

侯 伟，闫晓婷，于学文

(1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；2.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710061)

甲状腺功能与早期自然流产的相关性分析

侯 伟1，2，闫晓婷1，于学文1

(1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；2.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710061)

目的 探讨甲状腺功能状态与自然流产之间的关系，为临床通过早期检测甲状腺功能水平预防自然流产提供理论依据。方法 采用化学发光法检测55例有1次自然流产史(SA组)、47例复发性自然流产史(RSA组)和108例正常早期妊娠妇女(对照组)的甲状腺功能指标，比较分析3组早期妊娠患者的甲状腺功能状态。结果 SA组、RSA和对照组的TPOAb、TGAb、TSH和FT3水平比较差异均有统计学意义(F值分别为12.72、7.07、6.05、6.51，均P<0.05)，FT4在3组之间的差异无统计学意义(F=1.10，P=0.33)。经过LSD两两比较后，RSA组的抗甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和促甲状腺激素(TSH)水平明显高于SA组和对照组(P<0.05；P<0.05；P<0.05)，而SA组和对照组之间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。RSA组甲状腺功能异常率(27.66%)明显高于SA组的10.91%和对照组的10.19%(χ2=4.70，P=0.03；χ2=6.36，P=0.01)。结论 甲状腺功能异常是自然流产的危险因素，建议有复发性自然流产史者应在孕前开始筛查甲状腺功能，异常者应接受治疗，预防自然流产的发生。

甲状腺功能；甲状腺自身抗体；自然流产；孕早期

自然流产(spontaneous abortion，SA)是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1 000g而终止妊娠者，其临床发生率高达12%～24%；发生2次及2次以上的SA称为复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)，发生率达2.0%～3.5%[1]，其影响着妇女身心健康及家庭幸福。目前认为SA与妇女生殖道解剖异常、遗传、感染、内分泌、免疫等因素有关，但仍有40%原因不清楚。探讨SA的原因及防治是目前学者们关注的问题，本研究通过对SA和正常孕妇的甲状腺功能指标的检测，探讨甲状腺功能与SA之间的关系，为临床通过早期检测甲状腺功能水平来预防SA提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年7月至2015年7月在西北妇女儿童医院(原陕西省妇幼保健院)妇保门诊就诊的早孕期妇女，纳入标准：①年龄为22～35岁；②孕周为5～12周；③既往无自身免疫系统疾病史、无夫妻双方染色体异常、无生殖道感染及妇科内分泌激素异常，无其他内分泌疾病。以有过SA史的患者102例作为病例组，其中有过1次SA史的55例妊娠妇女为SA组，有过2次及以上流产史的47例为RSA组；同期无SA史的早期妊娠妇女108例作为对照组，所有研究对象均知情同意，该研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 指标的检测

收集研究对象的一般资料，包括年龄、孕周，孕次、产次、SA的次数。对所有研究对象在清晨空腹抽静脉血3mL，3 000r/min离心10min，分离血清后，采用Abbott I2000化学发光免疫仪和试剂盒(Bayer，美国公司)对血清中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游离T3(freethyroxine 3，FT3)、游离T4(freethyroxine 4，FT4)、抗甲状腺过氧化酶抗体(thyroid peroxydase antibody，TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)进行检测。

1.2.2 甲状腺功能指标的正常参考范围及甲状腺功能异常的诊断标准

根据2012年颁布的中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]和本院的检测方法确定参考值范围。甲状腺指标正常参考范围：TSH为0.35～4.94μIU/mL，FT3为2.63～5.70pmol/L，FT4为9.01～19.05pmol/L，TPOAb为0～5.61IU/mL，TGAb为0～4.11IU/mL。甲状腺功能异常的诊断标准：甲状腺功能减退为TSH>2.50μIU/mL，FT4降低；亚临床甲状腺功能减退为2.50μIU/mL

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的一般资料

SA组、RSA组和对照组的平均年龄及平均妊娠周数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 各组甲状腺功能指标检测结果

SA组、RSA和对照组TPOAb、TGAb、TSH和FT3水平比较差异均有统计学意义(F值分别为12.72、7.07、6.05、6.51，均P<0.05)，FT4在3组之间的差异无统计学意义(F=1.10，P=0.33)。

经过各组间LSD两两比较，RSA组TPOAb、TGAb和TSH明显高于SA组(P=0.01，P=0.01，P=0.04)，SA组与对照组之间进行比较差异无统计学意义(P=0.23，P=0.62，P=0.21)；FT3在SA组和RSA组分别与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01，P=0.04)，而SA组和RSA组之间差异无统计学意义(P=0.20)。

注：经LSD两两比较后，*表示与对照组比较P<0.05；#表示与SA组比较P=0.05；△表示与对照组比较P<0.05。

2.3 甲状腺自身抗体异常增高与自然流产的关系

将TPOAb水平超过5.61IU/mL及TGAb水平超过4.11IU/mL确定为阳性，则RSA组的TPOAb阳性率为29.79%(14/47)，明显高于SA组的20.00%(11/55)，χ2=13.26，P=0.01，也明显高于对照组的6.48%(7/108)，χ2=5.47，P=0.02；SA组与对照组比较差异无统计学意义(χ2=0.84，P=0.36)。RSA组TGAb的阳性率为27.66%(13/47)，亦明显高于SA组的9.09%(5/55)，χ2=4.80，P=0.03，也高于对照组的5.56%(6/108)，χ2=12.90，P=0.01；SA组与对照组比较差异无统计学意义(χ2=0.27，P=0.60)。有RSA的妊娠妇女TPOAb及TGAb异常增高的发生率明显增加。

2.4 甲状腺功能与自然流产的关系

RSA组甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退总人数13人(27.66%)，明显高于SA组6人(10.91%)，χ2=4.70，P=0.03，也高于对照组的11人(10.19%)，χ2=6.36，P=0.01；而SA组和对照组比较差异无统计学意义(χ2=0.03，P=0.86)。甲状腺功能亢进在RSA组占4.26%(2/47)，高于正常对照组的0.93%(1/108)；而甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症患者最多，占17.02%(8/47)，高于SA组的7.27%(4/55)和对照组的6.48%(7/108)。

3 讨论

3.1 甲状腺功能状态与自然流产的关系

有研究表明，妊娠合并甲状腺功能亢进(包括甲状腺功能亢进及亚临床甲状腺功能亢进)和甲状腺功能减低(包括甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退)可使不良妊娠结局增加，增加母亲和胎儿合并症的风险[3]。本研究表明，甲状腺功能异常率在RSA组中(27.66%)明显高于SA组(10.91%)和对照组(10.19%)，而SA组与对照组之间无明显差异。既往报道甲状腺功能亢进在生育期妇女中的患病率为0.5%～1.0%，妊娠合并甲状腺功能亢进的发病率为0.1%～0.4%[4]。本研究中甲状腺功能亢进在RSA妇女中的发生率为4.26%，高于正常妊娠妇女(0.93%)。甲状腺功能亢进及亚临床甲状腺功能亢进患者除容易引起流产外，还与早产、死胎及妊娠期高血压疾病等有关[5]，对于其机制普遍认为在妊娠期甲状腺激素分泌过多，会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使(腺嘌呤核苷三磷酸)ATP储存不足，易发生胎盘功能低下，导致流产等不良妊娠结局发生。在甲状腺功能异常的患者中，甲状腺功能减退症较甲状腺功能亢进症多见，研究显示妊娠合并甲状腺功能减退症的发病率为0.3%～0.5%，合并亚临床甲状腺功能减退症的发病率为2%～3%[3]。Khalid等[6]对262例既往有复发性流产、死产的妇女进行研究，发现其甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症的发生率高达11.45%。在本研究中，RSA甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症的患病率(17.02%)高于SA组(7.27%)和对照组(6.48%)，也高于的Khalid的报道，这还需后续大样本研究证实。在妊娠前期，胎儿所需甲状腺激素主要从母体获取，母体甲状腺功能低下会致使胎盘早剥，发生SA。因此在条件允许的情况下，建议妊娠前进行甲状腺功能的检查，达到早发现早治疗的目的，尽量避免不良妊娠结局的发生。但是，对于是否应该对只有1次SA史的患者进行甲状腺功能筛查还需进一步论证。也有学者认为对于1次流产史者并不需要进行甲功筛查[7]。

3.2 甲状腺自身抗体与自然流产的关系

目前已明确的甲状腺自身抗体主要包括TGAb和TPOAb。甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(TG)均属于甲状腺主要自身抗原，TPOAb与TGAb两种自身抗体是临床上常用的反映甲状腺自身免疫的特异指标。Liu等[8]在一项前瞻性队列研究中发现，甲状腺功能正常单纯甲状腺自身抗体阳性组的流产风险比阴性组明显增大。Fmecacci等(2000年)研究结果表明早期SA中甲状腺自身抗体的阳性率为37.9%。本研究结果显示TPOAb和TGAb在RSA组与SA组、对照组比较中，差异均有统计学意义，而SA组和对照组之间差异均无统计学意义。TPO是一种界膜糖蛋白，在甲状腺激素合成中具有催化碘的氧化、酪氨酸剩余物碘化、碘化甲状腺原氨酸耦联的作用。TPOAb与TPO结合后可抑制酶的活性，引发补体效应，通过激活淋巴细胞介导的细胞裂解作用来破坏甲状腺细胞，导致甲状腺功能减退，从而导致流产的发生。近年来，对于TPOAb或TGAb与SA的相关性存在不一致的看法。Duran等[9]研究发现，甲状腺抗体与早期妊娠SA无相关性。本研究发现甲状腺自身抗体(TPOAb和TGAb)在有RSA病史的孕妇中明显增高，其在SA中的作用机制有待进一步研究。

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[6]Khalid A S, Joyce C, O' Donoghue K.Prevalence of subclinical and undiagnosed overt hypothyroidism in a pregnancy loss clinic[J].Ir Med J,2013,106(4):107-110.

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[9]Duran B, Ozlu T, Koc O, et al.Relationship of thyroid hormone levels and thyroid autoantibodies with early pregnancy loss and infertility[J].J Obstet Gynaecol,2013,33(8):862-864.

[专业责任编辑：杨文方]

Relationship between thyroid function and early spontaneous abortion

HOU Wei1,2, YAN Xiao-ting1, YU Xue-wen1

(1.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China;2.MaternalandChildCareHospitalofShaanxiProvince,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To assess the relationship between thyroid function and spontaneous abortion and to give evidence of preventing early spontaneous abortion through testing thyroid function. Methods Thyroid function markers were detected among 55 cases with one spontaneous abortion history (SA group), 47 with recurrent spontaneous abortion history (RSA group) and 108 normal pregnant women (control group) and compared among three groups. Results The serum levels of thyroid peroxydase antibody (TPOAb), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid stimulating hormone (TSH) and freethyroxine3 (FT3) were statistically different among three groups (Fvalue was 12.72, 7.07, 6.05 and 6.51, respectively, allP<0.05), but FT4 was not different (F=1.10,P=0.33). Group comparison showed that TPOAb, TGAb and TSH levels in RSA group were significantly higher than those in SA group and control group (allP<0.05), but SA group was not significantly different from control group (allP>0.05). The incidence of thyroid dysfunction in RSA group (27.66%) was obviously higher than SA group (10.91%) and control group (10.19%) (χ2=4.70,P=0.03;χ2=6.36,P=0.01).Conclusion Thyroid dysfunction is a risk factor of spontaneous abortion. It is suggested that thyroid function should be tested before pregnancy and treatment is given to prevent recurrent spontaneous abortion.

thyroid function; thyroid autoantibodies; spontaneous abortion; early pregnancy

2015-09-29

侯 伟(1980-)，女，主治医师，在职研究生，主要从事产后盆底康复，复发性流产的研究。

于学文，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.008

R714

A

1673-5293(2015)06-1130-03