慢性HBV感染与妊娠期糖尿病关系的Meta分析

陈 星，徐 勇，车可可

(苏州大学医学部公共卫生学院儿少卫生与社会医学教研室，江苏 苏州 215123)

慢性HBV感染与妊娠期糖尿病关系的Meta分析

陈 星，徐 勇，车可可

(苏州大学医学部公共卫生学院儿少卫生与社会医学教研室，江苏 苏州 215123)

目的 探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是否为妊娠期糖尿病(GDM)的危险因素。方法 通过PubMed、Web of Science、中国知网、万方、维普数据库搜索2009年1月1日到2014年12月31日期间发表，筛选研究类型为回顾性队列研究或者病例对照研究的相关文献，共搜索出477篇，最终有10篇文献符合纳入标准，总样本量为413 150例。敏感性分析用一种循序算法降低异质性，之后的Meta分析采用随机效应模型。结果 对10篇文献进行了Meta分析，经异质性检验，各研究间存在统计学异质性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)。为降低异质性，删除2篇文献后，其余8篇具有较高的同质性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)。8篇文献Meta分析结果显示：慢性HBV感染组GDM发生率与非慢性HBV感染组比较，差异具有统计学意义(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素。按研究对象是否来自中国进行分组，结果显示：对中国人群还不能确定慢性HBV感染是否为GDM的危险因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，国外人群慢性HBV感染为GDM的危险因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)。结论 慢性HBV感染是GDM的危险因素，但在中国尚不能确定慢性HBV感染是否为GDM的危险因素。

慢性乙型肝炎病毒感染；妊娠期糖尿病；怀孕妇女；Meta分析

全世界1/3的人暴露于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，是一个全球性的问题，4亿人是慢性携带者[1-2]。多数HBV感染者来自亚洲和撒哈拉以南的非洲，女性约为41.6%～47.6%，5%的妊娠女性为慢性HBV感染者[3]。有研究显示，HBV感染可增加不良妊娠结局风险[4]，包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，但是这一观点尚存在争议。

GDM是指妊娠期间首次发生或发现的引起不同程度糖代谢异常的疾病。其中还包括部分妊娠前已患有糖尿病，但未曾获得诊断而仅在此次妊娠期被发现的糖尿病患者，是妇女妊娠中较为常见的并发症。中国女性是患GDM的危险人群之一，我国目前的患病率呈逐年上升趋势。近年来，GDM已成为全球2型糖尿病发病的重要原因之一。GDM早期无明显临床表现，给早期诊断带来一定困难。因此，识别GDM的高危因素尤为重要。HBV感染是否为GDM的高危因素，目前尚未有统一定论，因此本文采用Meta分析慢性HBV感染与GDM的关系。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方、维普数据库自2009年1月1日至2014年12月31日公开发表的关于HBV和GDM危险因素的全部文献，包括会议记录和博士、硕士学位论文。中文以“妊娠期糖尿病、慢性乙型肝炎病毒感染、乙肝、妊娠结局、病例对照研究、回顾性队列研究”为关键词，英文以：“hepatitis B，hepatitis B surface antigen(HBsAg)，pregnancy outcome，prenatal outcome，perinatal outcome，gestational diabetes，chronic hepatitis B patients，gestational diabetes mellitus，risk factors”为关键词。

1.2 纳入与排除标准

先通过标题和摘要筛选出可能纳入的文章，再通过阅读全文筛选出合格的文章。纳入标准为：①文章采用病例对照或者回顾性队列研究；②有OR或RR值及95%CI，或者可以通过提供的数据推算出结果；③病例诊断明确。排除标准：①同一作者或者同一地区重复的报道；②结局不包括GDM；③病例信息不完整，数据明显错误或不完整。

1.3 文献筛选

根据检索策略及纳入和排除标准，由两位研究员一致同意者纳入文献；意见不一致者经讨论后，确定排除或纳入。

1.4 文献质量评价

参照观察性研究的Meta分析指南MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)，对文献进行质量评价，主要包括：疾病的定义是否明确、对照组是否随机选取、暴露的定义在病例组和对照组是否一致、是否匹配及匹配过度。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，选取OR值或RR值作为衡量危险因素的指标。首先对纳入文献进行异质性检验，若异质性检验差异无统计学意义(P≥0.05)，则选取固定效应模型加权合并数据，计算合并OR值及95%CI，否则选取随机效应模型(P<0.05)。

2 结果

2.1 资料基本情况

初检相关文献477篇，去重后按纳入排除标准进行筛选，最终纳入10篇文献[5-14]，研究对象413 150例，病例组16 001例，对照组397 149例。其中4篇来自中国大陆[5-6，8，11]，1篇来自美国[7]，1篇来自德国[9]，1篇来自伊朗[10]，2篇来自中国香港[12-13]，1篇文章来自泰国[14]。文献的筛选过程见图1及见表1。孕妇HBV感染与否由HBsAg判定，一般在孕12周前，从第1次产检结果中获得。GDM的诊断标准来自各个临床诊断标准，研究对象均来自各个研究医院。

2.2 异质性和灵敏度的分析

对纳入的10篇研究进行Meta分析显示具有一定的异质性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)，总体效应值Z=2.30，P=0.02，见图2。

为了降低异质性得出一个比较可靠的结果，利用随机效应模型，采取一种循序算法[15]。该方法每次排除1篇文章，剩下的文章n-1重新组合，找出对I2影响较大的研究，一般剔除1～2篇文章即可降低I2至50%，使95%CI变窄。最终使纳入文章无实质异质性(I2<50%)。最终，Lao等[13]和Aghamohammadi等[10]的2篇文章先后被删除，其中Lao等[13]所占权重最大(weight=19.5%)。其余的8篇文献无实质性异质性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)，慢性HBV感染组GDM发生率与非慢性HBV感染组比较，差异具有统计学意义(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素，见图3。

图2 10篇文献的森林图

Fig.2 Forest plot for ten literature

2.3 分组分析情况

按研究对象是否来自中国进行分组，中国地区共6篇[5-6，8，11-13]，其他国家地区共4篇[7，9，10，14]，分析结果显示：对中国人群尚不能确定慢性HBV感染是否为GDM的危险因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，而对国外人群慢性HBV感染为GDM的危险因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)，见表2。

表2 分组分析结果

Table 2 Results of subgroup analysis

2.4 发表偏倚情况

经漏斗图分析表明存在一定的发表偏倚，见图4。

图4 漏斗图

Fig.4 Funnel plot

3 讨论

中国HBV感染妇女较多，而GDM一般都没有明显的临床症状，筛查通常在孕24～28周，对GDM的识别一般通过诊断标准和指导方针及糖耐量测试。但由于经济和心理的原因，很多国家地区对于GDM诊断会根据危险因素筛选。因此研究适合我国孕妇GDM筛选的高危因素，并对高危人群及尽早采取个性化的筛查方案具有重要意义。

目前，对于孕期的慢性HBV感染与GDM关系的研究尚缺乏一致的结论。Kong等[1]的研究表明，慢性HBV感染与GDM无关，但是Aghamohammadi等[10]和赵颖等[16]的研究表明，慢性HBV感染是GDM的危险因素。本研究表明：慢性HBV感染组GDM发生率与非慢性HBV感染组比较，差异具有统计学意义(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)；在中国不能确定慢性HBV感染是否为GDM的危险因素，该结果与研究对象同为中国的赵颖等[16]的研究结果一致。究其原因可能有以下几个方面：①在6篇研究对象为中国妇女的文献中，只有1篇结果表明慢性HBV感染与GDM有关[8]，其余均无关；②由于一些地区的慢性HBV感染患病率较低，病例较少；国外人群慢性HBV感染为GDM的危险因素。

本研究的优势：①纳入文献较新，结果有时效性；②研究地区较广。存在的不足是：①纳入文献样本含量相差较大；②不同文献中使用的GDM筛查方法和诊断标准不同；③纳入文献按不同人种分类的只有2篇[7,9]，虽有不同人种患有或未患有慢性HBV感染的人数，但却没有标明具体不同人种各自的GDM患病率或患病人数，只有整个调查人群的GDM患病人数，故不能进一步进行人种的亚组分析；④Meta分析本身为二次分析，存在发表偏倚、定位偏倚及引用偏倚等，其分析结果的真实性和有效性也在很大程度上依赖于原始文献的质量。

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[专业责任编辑：刘正稳]

Meta-analysis of association between chronic hepatitis B virus infection and gestational diabetes mellitus

CHEN Xing, XU Yong, CHE Ke-ke

(DepartmentofChildAdolescentHealthandSocialMedicine,SchoolofPublicHealth,SoochowUniversity,JiangsuSuzhou215123,China)

Objective To explore whether chronic hepatitis B virus (HBV) infection was the risk factor of gestational diabetes mellitus (GDM) among pregnant women. Methods PubMed, Web of Science, CNKI database, Wanfang database and VIP database were searched from January 1, 2009 to December 31, 2014, and a total of 477 articles were identified with retrospective case-control study or a cohort study design. Finally 10 publications involving 413 150 subjects met the inclusion criteria. A sequential algorithm was used to reduce heterogeneity among studies, and further meta-analysis was conducted using a random-effects model. Results With meta-analysis, statistical heterogeneity was found among the 10 studies(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%). Two articles were deleted to reduce heterogeneity, and the rest had high homogeneity(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%). Meta-analysis of 8 articles revealed significant difference in the incidence of GDM between chronic HBV infection group and non-chronic HBV infection group (OR=1.31，95%CI：1.03-1.66，P=0.03), which indicated that HBV infection during pregnancy was the risk factor of GDM. Subjects in the study were categorized according to nationality, and the results showed that Chronic HBV infection was not confirmed as the risk factor of GDM among Chinese population(OR=1.10，95%CI：0.87-1.39，P=0.42)but among foreign population(OR=1.60，95%CI：1.07-2.37，P=0.02).Conclusion Chronic HBV infection is a risk factor of GDM, but it cannot be determined among Chinese population.

chronic hepatitis B virus infection；gestational diabetes mellitus(GDM)；pregnant women；meta-analysis

2015-03-16

陈 星(1990-)，女，在读硕士研究生，主要从事儿少卫生与妇幼保健研究。

徐 勇，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.010

R714.2;R512.6+2

A

1673-5293(2015)04-0685-04