内皮型一氧化氮合酶与缺血性脑血管病①

2015-01-24 05:27朱艳含罗勇
中国康复理论与实践 2015年5期
关键词:精氨酸一氧化氮脑血管病

朱艳含,罗勇

内皮型一氧化氮合酶与缺血性脑血管病①

朱艳含,罗勇

内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及其产物一氧化氮(NO)可以调节缺血性脑血管疾病发作后血流量的恢复,抑制炎症反应的发生以及促进神经血管的再生;eNOS基因多态性与缺血性脑血管病的发生有着密切联系。本文就eNOS与缺血性脑血管病之间的相互关系做一综述。

缺血性脑血管病;内皮型一氧化氮合酶;一氧化氮;基因多态性;内皮祖细胞;综述

[本文著录格式]朱艳含,罗勇.内皮型一氧化氮合酶与缺血性脑血管病[J].中国康复理论与实践,2015,21(5):501-504.

CITED AS:Zhu YH,Luo Y.Endothelial nitric oxide synthase and ischemic cerebrovascular disease(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(5):501-504.

脑血管疾病是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一,存活者中大部分遗留有严重残疾,且死亡率极高。缺血性脑血管病是脑血管疾病的最常见类型,约占70%,防治缺血性脑血管病在整个脑血管疾病的防治中具有重要意义。目前,越来越多的研究从分子层面来阐释与脑缺血预后相关的机制。内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)及其产物一氧化氮(nitric oxide,NO)是缺血性脑血管病分子研究的关键物质。既往研究表明,eNOS可以通过调节脑内血流量,降低急性脑缺血后的损伤并促其恢复;同时,发挥抗炎以及促神经血管再生[1-3]的作用。本文就eNOS/NO在缺血性脑血管病发病后的保护作用机制,以及基因多态性与缺血性脑血管病的发生关系等做一综述。

1 eNOS及其产物NO的生物学特征

Furchgott等1980年发现了一种可以使血管平滑肌松弛的小分子物质,命名为血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)[4],后被证实为NO。生理作用下,NO具有维持血管张力恒定的作用。在血流冲击和循环张力等刺激下,管腔内内皮细胞可释放NO,维持血管内血流量的相对稳定。其机制可能是NO激活鸟苷酸环化酶,导致环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高,继而激活cAMP依赖的蛋白激酶G,松弛平滑肌,从而导致血管舒张。

机体内NO的产生是由NOS催化L-精氨酸生成。由于NO的半衰期极短,故大多数研究集中在催化生成NO的NOS上。NOS的亚型主要有3种,根据来源不同分为神经元型NOS (nNOS)、诱生型NOS(iNOS)和eNOS。nNOS主要存在于神经细胞,与神经信息的传递有关;iNOS主要存在于肺泡巨噬细胞和呼吸道上皮细胞,与某些自身免疫性疾病及感染性休克等的发生有关;eNOS则是主要存在于内皮组织的Ca2+依赖型NOS,在脑缺血过程中起到积极的保护作用。eNOS由两个相同亚基组成的二聚体结构构成。每个亚基又分为两个结构区,c-端为还原区,包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced,NADPH)、黄素单核苷酸(flavin mononucleotide,FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)及钙调蛋白(calmodulin,CaM)等结合位

点;N-端为氧化区,包含血红素、四氢生物蝶呤(BH4)、L-精氨酸等结合位点[5]。两个结构区各自独立折叠行使功能。

2 eNOS的调节机制

2.1 激活

eNOS的激活是通过多条转导途径相互作用、相互协调来完成的。当血流动力学发生改变时,血管内产生的剪切应力可有效活化血管内皮细胞上的eNOS,NO释放增加,血管平滑肌舒张,维持血流量的相对稳定,但具体作用机制错综复杂[6-8]。

2.1.1 Ca2+/CaM激活通路

大部分eNOS存在于内皮细胞小窝(caveolae)上,与小窝蛋白(caveolin-1)结合,处于失活状态。在缓激肽、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、缺血再灌注损伤等各种因素的刺激下,细胞内Ca2+升高,促使CaM将caveolin-1从eNOS-caveolin-1复合物中置换出来。此时,eNOS-CaM与eNOS-caveolin-1构成比发生改变,置换出来的eNOS发生磷酸化并被激活,从而释放出更多的NO。

2.1.2 PI3K/Akt激活通路

eNOS是PI3K/Akt通路的下游信号分子。研究发现,磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)与Gi蛋白偶联受体内皮分化基因家族受体-1(endothelial differentialtion gene receptor 1, EDGR-1)结合后,可激活丝/苏氨酸蛋白激酶B(Akt)并促其底物eNOS磷酸化,激活eNOS。当PI3K/Akt通路被阻断后,S1P诱导的eNOS磷酸化作用减弱,NO释放减少。此外,热休克蛋白90(HSP90)作为与caveolin-1作用相反的蛋白,可通过刺激eNOS-caveolin-1复合物的解离,促进CaM对eNOS的激活。研究表明,雌激素、胰岛素等也可通过PI3K/Akt通路在Ser1179/ 1177磷酸化eNOS,促进NO的释放。

2.2 解偶联

eNOS解偶联是指在某些病理情况下(如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病及长期吸烟等),eNOS不再诱导NO生成,而促进超氧化物合成。此时,机体内增多的超氧化物引起应激反应增强,导致并加重内皮功能障碍。目前研究发现,引起eNOS脱偶联的机制如下[9-13]。

2.2.1 BH4缺乏

BH4是eNOS的重要辅助因子。BH4缺乏时,eNOS的活性降低,不能充分催化L-精氨酸生成NO,此时,超氧化物生成增多。超氧化物一方面可与NO反应生成活性更强的ONOO-;另一方面,可以氧化BH4生成二氢生物蝶呤(BH2),导致两者之间比例失调,BH4进一步减少,BH2增多并拮抗BH4的功能,出现恶性循环。

2.2.2 L-精氨酸缺乏

L-精氨酸是NO的重要来源。eNOS可以L-精氨酸为底物,利用O2生成NO和L-瓜氨酸。当L-精氨酸缺乏时,生成NO的底物供应不足,使催化反应过程中本应转移到L-精氨酸上的电子转移到O2上,从而生成超氧化物,导致进一步eNOS的解偶联。

由此可见,活性氧(ROS)的释放是导致eNOS解偶联的关键环节,活性氧与NO反应生成活性更强的ONOO-,继而氧化BH4、L-精氨酸及eNOS活性中心的锌指结构,导致BH4、L-精氨酸降低,并加重eNOS的解偶联。

3 eNOS与缺血性脑血管病

3.1 eNOS基因多态性与缺血性脑血管病

研究表明,eNOS基因多态性是缺血性脑血管病的独立危险因素。eNOS的基因存在于染色体7q35-36,有26个外显子和25个内含子,共21 kb,编码含有1203个氨基酸的蛋白质产物。

人类基因多态性可分为3大类:DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性及单核苷酸多态性。目前研究发现,与缺血性脑血管病密切相关联的eNOS基因多态性如下。

3.1.1 第4内含子27 bp可变数目串联重复序列多态性

根据重复次数的不同分为重复4次的a等位基因和重复5次的b等位基因,基因型包括aa、ab、bb。周翔鱼等对宁夏地区596名健康对照者、468例缺血性脑血管病患者的eNOS基因第4内含子可变数目串联重复序列(variable-number tandem repeat,VNTR)进行基因型分析,发现脑梗死组eNOS4a携带者明显多于对照组[14]。Hou等研究中国人群中364例缺血性脑卒中患者与516名健康对照者eNOS基因第4内含子27 bp重复多态性之间的关系,发现eNOS基因第4内含子a等位基因可能是中国人缺血性脑卒中的独立危险因素[15]。中国人群中,a等位基因相较于b等位基因更具病理意义。

3.1.2 G894T多态性

G894T即第7外显子上第894位碱基G突变成T,导致相应蛋白产物发生改变,由谷氨酸变为天冬氨酸(Glu298Asp)。章志亮等通过检测浙江汉族128名正常人及132例脑梗死患者的eNOS基因G894T点突变频率,发现eNOS基因G894T突变可能是浙江汉族人群脑梗死遗传易感性的基因标志之一[16]。牛朋朋等搜集国内外公开发表的有关中国人eNOS基因G894T多态性与脑梗死关系的研究文献,进行Meta分析,结果表明,中国人eNOS基因G894T多态性与脑梗死的发病具有相关性,携带基因型TT、GT及等位基因T可增加患脑梗死的风险[17]。Glu298Asp基因突变导致的脑梗死发生的基因易感性,可能与NO合成减少有关。

3.1.3 T786C多态性

T786C即5'端引物区第786位上碱基T突变为C。Cheng等对中国人群中309例缺血性脑卒中患者与309名健康对照者eNOS基因T786C多态性之间的关系进行研究,结果表明T786C多态性可增加中国人群缺血性脑卒中发生的易感性[18]。Niu等通过Meta分析,发现T786C多态性与亚洲人群患缺血性脑卒中密切相关[19]。

T786C多态性增加缺血性脑卒中发生的易感性可能与T786C突变降低启动子的活性,从而降低eNOS基因转录起始过程的效率,使eNOS合成减少,继而使NO的含量降低有关。

eNOS基因多态性对不同种族罹患缺血性脑卒中的易感性存在差异,但上述3种eNOS基因多态性作为中国人群缺血性

脑血管病的独立危险因素已基本明确。且有研究表明,eNOS基因多态性可能是中国青年发生缺血性脑卒中的危险因子[20]。

3.2 eNOS与内皮祖细胞促血管生成

脑缺血后神经再生和血管生成可有效促进其功能的恢复,其中血管生成可促进脑循环的重建,为神经网络的重建打下营养基础。研究表明,脑缺血后机体外周血中内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPCs)数量增高,且增高的水平与缺血性脑血管病的预后明显相关。Iskander等通过静脉移植提高外周血中EPCs的数量,磁共振成像技术追踪磁标记的EPCs,发现移植的EPCs可归巢到缺血病灶,参与血管生成及神经发生[21]。

外源性移植虽可提高外周血EPCs,但存在诸多缺陷,如移植存活率低、免疫排斥反应、治疗时间窗难以把控、创伤大等。研究发现,机体内部,尤其是骨髓本身即为EPCs的巨大储存库,故若能探索到积极有效的方法动员内源性EPCs进入外周血,进而归巢至缺血脑病灶,参与血管生成,将具有十分深远的意义。我们曾发现eNOS促脑缺血后生成与对EPCs的动员作用及其生物学功能的影响等密切相关。

3.2.1 eNOS与EPCs的动员

EPCs的动员是一个复杂的动力学过程。通过重建EPCs的细胞外基质,使EPCs脱离骨髓微环境是动员EPCs的关键环节。该过程由基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)介导。MMP-9的激活和释放为EPCs动员过程中细胞外基质重建所必需[22]。然而MMP-9的激活是NO依赖性的。在eNOS基因敲除小鼠,MMP-9活性急剧下降[23]。由此可见,eNOS的激活是EPCs动员不可缺少的因子,eNOS促进脑缺血后血管生成可能是通过促进EPCs的动员来完成的。

Aicher等认为,eNOS是血管新生必不可少的因子;敲除小鼠eNOS基因后,VEGF诱导的骨髓内EPCs动员的能力被削弱,生成新生血管的能力也降低;通过EPCs的移植,可以改善eNOS缺乏小鼠的血管生成缺陷问题[24]。Zhou等发现,他汀类药物可有效提高外周血中EPCs的数量,并促进缺血区血管再生;但当eNOS缺乏时上述作用被抑制[25]。

3.2.2 eNOS与EPCs的生物学功能

组织缺血后,内源性EPCs在缺血缺氧等条件的驱动下可归巢至缺血病灶,并参与损伤内皮的修复。EPCs的增殖、迁移等能力在血管损伤后的再生及修复中发挥关键作用。

研究发现,eNOS可以通过介导EPCs的增殖、迁移及黏附能力,促进血管再生。Yang等发现,乔松素可以提高EPCs的增殖、迁移及黏附能力,促进体外EPCs形成管腔样结构;乔松素对EPCs的这种刺激作用,尤其是促增殖、黏附作用可被eNOS的抑制剂L-NAME阻断[26]。Yu等发现,使用肝X受体(LXR)激动剂可有效刺激EPCs的增殖、迁移能力,进而促进受损内皮的再生;然而,经L-NAME预处理后的EPCs,LXR对其增殖、迁移能力的促进作用明显受到抑制[27]。研究证明,胸腺素β4(Tβ4)对缺血性脑血管病具有保护作用[28],可通过调节EPCs的多种生物学功能,如增殖、迁移及防止EPCs的衰老等,促进缺血脑区的血管再生。Li等发现,eNOS被抑制后,Tβ4减缓EPCs衰老的作用显著降低[29]。

由此可见,eNOS是调控EPCs生物学功能的一个重要信号分子,除了刺激EPCs的增殖、迁移及黏附能力来促内皮再生,还可通过防止EPCs的衰老及凋亡来提高其生存率。

3.3 NO供体治疗缺血性脑血管病

机体内的NO是由NOS催化L-精氨酸产生的一种能够促进体内血液循环流通的信号分子。有研究表明,使用NO供体可以改善局灶脑缺血大鼠早期的皮质灌注,并减少脑梗死体积[30]。应用NO供体治疗缺血性脑血管病是一种极具吸引力的选择。

eNOS及其产物NO,不仅可以改善缺血性脑血管病的血流灌注,还可促进动脉形成。动脉生成是缺血性脑组织灌注恢复的保障,对缺血性脑血管病后期的功能恢复也起着重要的作用。Cui等分别将18只野生型成年大鼠及36只eNOS基因敲除大鼠制作成短暂性局灶脑缺血模型,其中一部分eNOS基因敲除的模型大鼠予以NO供体(DETA/NONOdate)治疗,2周内分别对各组大鼠进行神经功能评分及死亡率测评,发现eNOS基因敲除的大鼠神经功能评分及死亡率高于野生组,DETA/ NONOdate治疗后,死亡率显著减少,且神经功能明显得到改善;eNOS基因敲除的大鼠经DETA/NONOdate治疗后,通过提高血管平滑肌细胞的增殖及缺血病灶区动脉血管的密度、直径,促进动脉生成,进而改善脑缺血病灶区的血流灌注[31]。使用NO供体治疗的局灶脑缺血大鼠,毛细血管生成能力明显高于对照组,可能是通过上调血管生成素1及其受体(Ang1/Tie2)通路来实现[32]。另外,NO供体也可通过介导基质细胞衍生因子及其受体(SDF-1/CXCR4)轴促骨髓基质细胞向缺血脑区移行,从而提高骨髓基质细胞的治疗潜能[33]。

NO供体还具有神经保护作用。Khan等使用多种结构不同的NO供体治疗缺血性脑血管病大鼠,并比较它们的神经保护功效,发现它们的神经保护作用取决于各自降低缺血性脑血管病大鼠大脑及外周血中氧化应激的能力[34]。

4 结语

eNOS及其产物NO在机体内扮演着传递信息、调节多种细胞生物学功能的角色。在缺血性脑血管病中,由eNOS催化合成的NO具有改善脑循环、提高血流灌注的作用,但过多的NO可产生神经毒性,不利于缺血性脑病的神经功能恢复。如何有效利用其正性作用,抑制其负性作用是今后研究的重点之一。

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Endothelial Nitric Oxide Synthase and Ischemic Cerebrovascular Disease(review)

ZHU Yan-han,LUO Yong
Department of Neurology,the FirstAffiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Endothelial nitric oxide synthase(eNOS)and nitric oxide(NO)can adjust the recovery of blood flow after cerebral ischemia,inhibit inflammatory reaction and promote the regeneration of the nerve and blood vessels.The gene polymorphism of eNOS is closely related to the onset of ischemic cerebrovascular disease.This article reviewed the relationship between eNOS and ischemic cerebrovascular disease.

ischemic cerebrovascular disease;endothelial nitric oxide synthase;nitric oxide;gene polymorphism;endothelial progenitor cell;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.05.002

R743.3

A

1006-9771(2015)05-0501-04

2015-01-29

2015-03-25)

1.教育部高等学校博士学科点专项科研基金联合资助课题(No.20095503110001);2.重庆市卫生局中医药科研重点项目(No. ZY20131027);3.重庆市卫生局中医药科研项目(No.渝中医2005-B-24)。

重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆市400016。作者简介:朱艳含(1989-),女,汉族,湖北襄阳市人,硕士研究生,主要研究方向:脑血管病。通讯作者:罗勇(1965-),男,汉族,四川达州市人,博士,研究员,博士生导师。E-mail:Luoyong1998@163.com。

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