1例双联抗血小板药物治疗导致严重消化道出血的药学监护分析

朱香淑朴 宪李艳花李艳妍刘 敏▲

1.吉林省珲春市人民医院临床药学室，吉林珲春133300；2.吉林省珲春市人民医院药剂科，吉林珲春133300；3.吉林大学第一医院药学部临床药学室，长春130021

1例双联抗血小板药物治疗导致严重消化道出血的药学监护分析

朱香淑1朴 宪2李艳花1李艳妍3刘 敏3▲

1.吉林省珲春市人民医院临床药学室，吉林珲春133300；2.吉林省珲春市人民医院药剂科，吉林珲春133300；3.吉林大学第一医院药学部临床药学室，长春130021

临床药师通过参与颅内动脉瘤弹簧圈置入术后，对1例双联抗血小板药物治疗导致严重消化道出血患者，抗血栓治疗时抗血小板药物的选择及后续的药学监护分析，制订和实施个体化的药学监护，同时根据药物的临床疗效及时调整药学监护方案。临床药师以双联抗血小板药物和质子泵抑制剂的合理选用作为切入点，开展全程的药学监护，并及时发现、解决药物治疗时出现的问题，保证患者用药合理、安全、有效，提高临床治愈率。临床药师在临床药物治疗实践中积累支架置入术后应用抗血小板药物导致消化道出血患者的药学监护经验，为临床合理用药提供建议，并体现临床药师的价值。

双联抗血小板药物；消化道出血；质子泵抑制剂；临床药师；药学监护

抗血小板药物又称抗血小板抑制药物，即具有抑制血小板黏附、聚集以及释放，阻抑血栓形成等功能的药物。双联抗血小板药物——阿司匹林和氯吡格雷在临床上常用于抗血栓、栓塞等心脑血管疾病的治疗，但在治疗过程或治疗后极易引发胃肠黏膜损伤，甚至导致严重消化道出血。临床药师通过参与双联抗血小板药物治疗导致严重消化道出血患者病例，探讨抗血栓再治疗中药物的选择及后续的药学监护，积累了抗血小板药物临床应用中预防消化道出血的药学服务与监护经验，为临床合理、安全用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，63岁，于2014年9月30日15：30无明显诱因突发头晕，剧烈头痛，伴恶心、呕吐3 h入院。胃溃疡病史多年，未系统诊治，其他无特殊疾病、家族史、过敏史。入院后头CTA示，左侧后交通动脉瘤，给予对症支持治疗，10月4日行颅内动脉瘤裸铂金微弹簧圈置入术，术后一般状态尚可，术后给予长期口服阿司匹林肠溶片100 mg/d、疗程6个月的硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d。术后规律复查2次（10月4日术后、10月7日），头部CT提示患者病情稳定，较前好转。双联抗血小板药物口服15 d时，10月19日查体见患者面色较前苍白。急检血常规：红细胞（RBC）2.83×1012/L，血红蛋白（Hb）84 g/L。10月20日复查血常规：RBC、Hb仍继续下降，至21日6：05时急检血常规：RBC 1.83×1012/L，Hb 54 g/L。10月21日12：16时，患者突然出现血压降低，心率加快，急查血常规：RBC 1.61×1012/L，Hb 47 g/L。灌肠后排出大量黑便，结合患者的病情，考虑存在活动性消化道出血，给予止血、抑酸、补液、输血、对症、支持治疗。10月22日，于我院行急诊胃镜检查提示，存在十二指肠球部溃疡（A2期）、慢性胃炎伴糜烂、胃多发溃疡。结合患者病史、症状、体征及各项辅助检查结果，考虑上述诊断明确。现患者Hb持续下降考虑为消化道出血引起，转入胃肠内科继续治疗。2014年10月21日当天停用阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷。2014年10月22日开始临床医生恢复氯吡格雷抗血小板治疗，联合抑酸剂奥美拉唑治疗。2014年10月23日奥美拉唑改为注射用泮托拉唑联合氯吡格雷治疗。2014年10月24日改为阿司匹林肠溶片联合注射用泮托拉唑继续治疗。通过47 d治疗，2014年11月15日患者无消化道出血症状，病情较入院前好转，出院。出院后继续口服阿司匹林肠溶片联合泮托拉唑口服制剂。出院3个月后，2015年3月2日临床药师随访询问，目前患者症状平稳，保持良好状态，恢复自立行动，无消化不良、出血症状，无血栓形成。患者继续服用阿司匹林和联合质子泵抑制剂（PPIs）——泮托拉唑口服制剂维持治疗，治疗效果明显好转。2015年5月15日复查胃镜示：十二指肠球部、胃黏膜光滑完整，色泽淡红，未见出血点，溃疡及新生物。患者及家属对治疗满意。现尚在定期随访中，其远期疗效有待进一步观察。

2 讨论

2.1 临床药学监护

抗血小板药物治疗临床推荐双联抗血小板药物治疗。阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷目前已成为主要双联抗血小板药物。抗血小板药物在预防动脉粥样硬化血栓事件中起重要作用，然而心脑血管疾病介入治疗术后再抗血栓治疗时抗血小板药物的长期应用，容易导致患者胃肠黏膜损伤，甚至导致严重的消化道出血［1］。

双联抗血小板药物发生消化道出血不良反应的机制是：阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成；另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡［2-3］。氯吡格雷通过抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（ADP）受体发挥抗血小板作用［2-3］，虽然其不能直接导致胃肠道损伤，但有人发现氯吡格雷导致胃肠道出血的风险与阿司匹林等同［4］。氯吡格雷抑制血管新生和内皮新生有可能导致溃疡发生。氯吡格雷抑制血小板聚集，因此不利于血小板释放与血管新生的各种因子而影响血管新生加重消化道损伤［5］。当阿司匹林和氯吡格雷联合用药时，消化道损伤不良反应更为严重并重叠。

2.1.1 抗血小板药物遴选临床药师根据2013年《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》［6］，置入裸金属支架1个月内，建议避免完全停用抗血小板药物。当发生严重消化道出血威胁生命时，尽可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3～5 d，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷。1篇RCT［7］表明，致死性的胃肠道出血通常发生在最初的3～5 d，故建议抗血小板药物在停用3 d后可尽早恢复使用。

阿司匹林导致的严重消化道出血在经过PPIs治疗和（或）内镜下止血后，至少严密观察24 h，如未发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPIs联合用药［8］。对于溃疡出血复发危险较高的患者，不推荐氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPIs联合治疗。有2篇RCT［9-10］也表明，早期恢复抗血小板药物治疗对心脑血管系统的益处大于其胃肠道出血的风险，因此对于心血管风险大于消化道出血风险的患者可不停用抗血小板药物，而对于高出血风险的患者才考虑暂时停止使用抗血小板药物，而停用的时间应控制在5～7 d。

本例患者颅内动脉瘤裸铂金微弹簧圈置入术后，双联抗血小板治疗15 d后发生严重消化道出血，存在消化道出血和再血栓形成风险。血栓风险大于出血风险，因此临床药师建议患者10月21日停用1 d阿司匹林后未再停用阿司匹林，之后一直口服阿司匹林联合应用PPIs口服制剂。

临床药师建议临床医生遴选抗血小板药物治疗时特别关注易发生消化道损伤的高危人群，如65岁以上老年人，既往有消化道出血、胃和十二指肠溃疡病史者，使用双联抗血小板药物和（或）抗凝药物治疗者，根据患者的危险因素及并存的疾病状态对患者进行风险评估和筛选。双联抗血小板治疗前，应对患者进行消化系统耐受性评估，适当采用以抗血小板药物联合PPIs为主的胃肠道保护性治疗，以降低消化道出血的发生率［11］。

2.1.2 PPIs遴选PPIs和抗血小板药物氯吡格雷联合应用时，因与细胞色素P450同工酶代谢有相互影响，对个体患者可能降低氯吡格雷的抗血小板效应，同时减弱PPIs的作用。

PPIs与氯吡格雷相互作用机制是氯吡格雷为无活性的前体药，需经过CYP2C19和CYP3A4同工酶转化为活性代谢产物，而PPIs也主要通过CYP2C19在肝脏代谢，故两者合用时可能会共同竞争CYP2C19的同一结合位点而产生药物之间的相互作用［12］。

PPIs对氯吡格雷的药动学影响研究显示不同，PPIs对CYP2C19的抑制强度不一样：兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。其中泮托拉唑在代谢过程中有另一个转硫基过程，对CYP2C19抑制作用远低于其他PPIs，对氯吡格雷及其活性代谢产物的影响最小［13-14］，因此临床上建议氯吡格雷联合泮托拉唑应用。

本例患者选用奥美拉唑联合氯吡格雷使用时，临床药师应及时建议医生，氯吡格雷联合PPIs时应选择相互作用较小的泮托拉唑。

2.1.3 药物不良反应监测本例患者在阿司匹林应用过程中，主要不良反应是引起消化道出血，因此告知患者及家属密切观察粪便颜色变化情况和其他消化道不适症状。

本例患者阿司匹林联合应用PPIs——泮托拉唑后未再出现消化道出血，未发生阿司匹林相关的其他不良反应。

泮托拉唑可引起少数患者出现恶心、腹泻、便秘、上腹痛、腹胀、头痛、头晕；荨麻疹、皮疹、皮肤瘙痒及变态反应（包括过敏性休克）；个别病例出现周围性水肿、发热、抑郁或肌痛，在治疗结束时自然消失。极个别病例出现血栓性静脉炎，一过性视物模糊；告知患者如出现以上或其他症状时，及时告诉医生并立即采取必要措施。

本例患者使用阿司匹林及泮托拉唑针剂和口服制剂时，未出现以上或上述以外的其他不适症状，病情平稳。

2.1.4 对患者的用药教育和监护用药教育和监护［15］：告知本患者抗血小板药物的重要作用，消除患者恐惧、紧张、焦虑的心理，按照医嘱服药，不要擅自停药。如果漏服及时补上，或第2天继续正常服用，不可一次补服或加倍剂量。

PPIs口服时必须整片吞服，不可咀嚼或压碎，一般饭前30 min顿服。

本例患者选择拜阿司匹林肠溶片100 mg/（次·d）建议早晨空腹服用，泮托拉唑肠溶片40 mg/（次·d），饭前30 min顿服。

此患者11月15日出院后按医嘱继续口服阿司匹林和PPIs——泮托拉唑联合应用。出院后3个月时，到医院复查血常规、大便隐血，各指标恢复正常，无异常指标。出院后4个月时，行全脑血管造影术，术中见左侧后交通动脉瘤栓塞良好。现患者病情平稳，未出现消化道不适症状、出血和血栓形成。

2.2 小结

本例患者为行颅内动脉瘤裸铂金微弹簧圈置入术后，双联抗血小板药物治疗导致的严重消化道出血，病情急、比较重。药师根据相关临床指南、专家共识等循证医学证据参与抗血小板药物、PPIs等药物治疗，同时，结合患者实际情况遴选最适合的抗血小板药物及PPIs，针对抗血小板药物导致的上消化道出血提出合理的药物治疗方法，使出血及时得到控制，提高了用药的有效性、合理性、安全性。

临床药师通过对患者进行用药教育和监护，提高药物治疗效果和患者用药依从性，促进临床合理用药，提升临床药师在治疗团队中的地位和作用。

临床药师建议将此类患者列入长期慢病管理监护对象，让临床药师在漫长的慢病管理药学监护里程中起到关键性的作用。

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Pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy

ZHU Xiang-shu1PIAO Xian2LI Yan-hua1LI Yan-yan3LIU Min3▲
1.Clinical Pharmaceutics Room，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；2.Department of Pharmacy，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；3.Clinical Pharmaceutics Room of Department of Pharmacy，the First Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China

By antiplatelet drug selection in antithrombotic therapy and subsequent pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy after intracranial aneurysm spring ring implantation，clinical pharmacists formulated and implemented individualized pharmaceutical care to the patients and adjusted the pharmaceutical care scheme in time according to the clinical effects of drugs.The clinical pharmacists took reasonable selection of dual antiplatelet drugs and proton pump inhibitor as the entry point to carry out full-course pharmaceutical care，and to discover and solve problems during treatment to ensure the rationality，safety，and effectiveness of medication and improve the clinical cure rate.The clinical pharmacists also accumulated experience in the pharmaceutical care of alimentary tract hemorrhage patients caused by antiplatelet therapy after stent implantation，which would be helpful to provide advice to clinical rational drug use and to exemplify the values of clinical pharmacists.

Dual antiplatelet medicine；Alimentary tract hemorrhage；Proton pump inhibitor；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R573.2

A

1674-4721（2015）12（b）-0163-04

2015-06-17 本文编辑：许俊琴）

朱香淑（1976-），女，朝鲜族，学士，主管药师，消化内科临床药师

▲通讯作者：刘敏，学士，主管药师，主要研究方向：消化内科合理用药