慢性乙型肝炎患者接受核苷类似物抗病毒治疗发生耐药后停药临床分析

周伟 高庆伟 韩光

慢性乙型肝炎患者接受核苷类似物抗病毒治疗发生耐药后停药临床分析

周伟 高庆伟 韩光

目的探讨慢性乙型肝炎患者接受核苷类似物抗病毒治疗因发生耐药而停药出现肝功能异常的临床分析。方法回顾性分析7例确诊为慢性乙型肝炎接受核苷类似物治疗因发生耐药后自行停药后患者的临床表现﹑实验室检查及内科保守治疗情况及预后。结果耐药后停用核苷类似物治疗后会出现谷丙转氨酶(ALT)﹑谷草转氨酶(AST)升高, 白蛋白﹑凝血酶原活动度(PTA)下降, 病毒定量升高, e抗原均阳性。经治疗后除1例患者死亡, 其余患者肝功能恢复。结论患者在接受核苷类似物抗病毒治疗发生耐药后停药会出现肝功能损害加重, 重者出现重型肝炎表现, 有死亡风险, 生存的病例亦有疾病进展现象。

慢性乙型肝炎；核苷类似物；耐药

在我国慢性乙型肝炎患者治疗中大约有80%以上的患者接受了核苷类似物抗病毒治疗［1］, 治疗后病毒定量转阴,但没有达到乙型肝炎防治指南中可考虑停药的标准而发生了耐药, 指南建议可联合病毒治疗。但患者因自身因素自行停药后, 出现肝损伤临床症状相对严重。本文就7例此类患者停药后发生肝损害临床治疗及随访情况做以分析, 具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007～2013年本院收治的7例慢性乙型肝炎患者, 接受核苷类似物抗病毒治疗出现耐药后, 自行停药出现肝功能异常及其他合并症。其中男5例, 女2例, 年龄37～49岁, 平均病程(4.2±1.3)年, 诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》及抗病毒治疗标准参考。用药前均符合中华医学会肝病分会2010年中华传染病学会制定的慢性乙型肝炎治疗指南诊断标准［2］。

1.2 入院时临床表现

1.2.1 停药病例特点 7例患者基因型均为C型, 因发生拉米夫定耐药而联合阿德福韦酯抗病毒治疗后再次发生耐药者3例(2例应用拉米夫定0.5年联合阿德福韦酯2年；1例应用拉米夫定1.5年联合德福韦酯2年), 1例发生恩替卡韦(应用2年)耐药而联合阿德福韦酯后(1年)再次发生耐药, 其余3例为核苷类似物单药耐药, 分别为恩替卡韦(应用5年)﹑替比夫定(应用4年)及拉米夫定(应用2年)。患者发生耐药后, 建议更换抗病毒治疗方案, 7例患者均因个人原因未能更换非交叉耐药的抗病毒药物治疗, 而自行停药。

1.2.2 临床表现 7例患者在停药后3～5个月出现肝功能异常, 总胆红素升高, PTA下降。出现不同程度的乏力﹑恶心﹑腹胀, 其中腹水阳性者1例。

1.3 实验室检查

1.3.1 白蛋白(33.3±5.48)g/L, ALT(567.7±123.4)U/L, AST(578.8± 189.6)U/L,总胆红素(247.7±79.7)μmol/L；PTA(54.7±12.58)%；血氨(33.7±7.48)μmol/L ；乙型肝炎表面抗原(357.865± 56.75)IU/ml, 乙型肝炎e抗原均阳性, 乙型肝炎e抗体均阴性；甲胎蛋白(67.3±21.3)ng/ml；乙型肝炎病毒定量(43.7±6.58) E6 copies/ml。

1.3.2 基因耐药测定显示, 用药前均无基因耐药, 停药前行耐药检测, 示单药或多药耐药。

1.3.3 内镜检查, 均无食道﹑胃底静脉曲张。

2 结果

7例患者给予保肝﹑降黄﹑输注白蛋白﹑血浆等支持治疗, 平均治疗时间(43.35±11.23)d。1例因肝性脑病多脏器衰竭死亡, 其余6例临床症状恢复, PTA上升为(67.7±12.7)%,腹水消失, 白蛋白(43.7±6.59)g/L, 病毒定量均转阴。乙型肝炎表面抗原滴度平均下降(27.865±29.55)IU/ml,乙型肝炎e抗原转阴者4例, 其中出现e抗体阳性者3例。随访：6例存活患者中, 5例患者均拒绝再次接受抗病毒治疗, 随访平均1.5年后病毒定量反弹。1例患者1年后病毒定量上升至(1.0E+6)copies/ml,继而接受恩替卡韦抗病毒治疗至今, 病毒转阴, 但胃镜检查示食管静脉曲张(轻度)。

发生核苷类似物耐药的患者停药后发生病毒学反弹, 肝脏损害临床症状重, 白蛋白低, 凝血功能差。临床治疗时间长。经保肝治疗后, 生存患者平均在3个月后患者病毒定量转阴,在一段时间内肝功能稳定, 达到持续病毒学抑制。但随后病毒仍有反弹, 预示患者肝硬化病程加快, 肝癌发生率增高。

3 讨论

2004～2008年, 四种核苷类药物(拉米夫定﹑阿德福韦酯﹑恩替卡韦﹑替比夫定)在中国相继获得医保准入而应用于临床至今, 大规模的抗病毒治疗在临床开展, 所取得的成绩也有目共睹。从流行病学的角度来讲, 我国慢性乙型肝炎的治疗无疑达到了前所未有的高度, 但临床医生所面临的问题无无疑更是千变万化, 当需要个体化抗病毒治疗方案的患者越来越多时, 必将会影响总体的抗病毒治疗方案的决择。慢性乙型肝炎的治疗临床上遇见问题的复杂性﹑多样性及可变性决定乙型肝炎的抗病毒治疗并不是一个“线路图”就完全能解决的［3］, 至今, 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎也没有一个明确的治疗终点, 各个指南均为推荐治疗终点［4,5］。因此何时停药﹑何种情况下停药, 仍然是一个未能完美解决的问题。目前替诺福韦酯暂未在我国正式上市用于乙型肝炎的抗病毒治疗(在我国现限于艾滋病抗病毒治疗), 各种指南对产生核苷类似物耐药的患者推荐行联合抗病毒治疗, 如产生多种核苷类似物耐药建议仍继续用药以控制野生病毒株, 导致临床的依从性很难把握。虽临床医生反复讲解停药有可能出现重型肝损害进而危及生命, 但患者自行停药仍有人在。本组病例7例均达到完全病毒学应答, 而后发生了继发性治疗失败,患者未遵医嘱更换非交叉耐药药物而自行停药后出现肝功能严重损害, 致其中1例死亡, 为临床抗病毒治疗停药后的严重负性事件。目前我国已接受核苷类似物的患者抗病毒治疗已达到70%左右, 意味着发生耐药的比例也大大提高, 而联合治疗或是更换高基因屏障药物, 花费相应提高, 患者经济承受能力也影响继续抗病毒治疗的依从性。

本组病例停药后一段时间患者病毒反弹, 在病毒清除过程中, 肝脏损害加重, 且肝脏纤维化的进程也有可能加速,导致早期肝硬化的可能大大增加。虽渡过此过程后患者乙型肝炎病毒相当长一段时间维持低水平复制(低于检测下限),但随访后生存患者乙型肝炎病毒均再次升高, 对患者的远期预后十分不利。

慢性乙型肝炎患者核苷类似物发生耐药后是否停药时有争议［6］, 本组病例证实发生耐药后停药会导致严重后果。更有患者在停药的过程中病情加重危及生命, 导致医患纠纷。所以应在患者初始抗病毒治疗时提供更有效的药物［7,8］, 如发生耐药在可能的情况下尽可能早加用替诺福韦, 但目前来说对条件落后的农村患者尚难实施。此外发生耐药后停药患者的再次启动抗病毒治疗的时机, 药物的选择, 以及既往耐药是否会对新方案造成不良影响均给医师提出了必须面对的问题, 需要在临床诊治疗过程中引起重视。

［1］尤红. 中国乙肝肝硬化现状//中华医学会第十六次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编, 2013:110-115.

［2］中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志, 2011(19):13-24.

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［5］Jeon JW, Shin HP, Lee JI, et al. Efficacy of entecavir and adefovir combination therapy for patients with lamivudine- and entecavirresistant chronic hepatitis B. Dig Dis Sci, 2012, 57(5):1358-1365.

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［7］Terrault NA. Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B. Hepatology, 2009, 49(5 Suppl):S122-S128.

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Clinical analysis of drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients

ZHOU Wei, GAO Qing-wei, HAN Guang. Dalian City the Sixth People’s Hospital, Dalian 116031, China

ObjectiveTo investigate clinical analysis of abnormal liver function caused by drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients.MethodsA retrospective analysis was made on clinical manifestations, laboratory examination, conservative medical treatment status, and prognosis in 7 chronic hepatitis B patients, who suspended drug by themselves due to drug resistance in nucleoside analog for antiviral therapy.ResultsWithdrawal of nucleoside analog after drug resistance leaded to increased alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and virusquantity, decreased albumin and prothrombin time activity (PTA), and positive e antigens. After treatment, there was 1 death case, and the other patients all had recovered liver function.ConclusionDrug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients will lead to worsen liver function damage, and severe hepatitis manifestation and risk of death will occur in critical patients. Even survival patients have progression of disease.

Chronic hepatitis B; Nucleoside analog; Drug resistance

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.23.008

2015-07-21］

116031 大连市第六人民医院

周伟