感染、免疫与皮肤病新认识

高兴华 陈洪铎

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感染、免疫与皮肤病新认识

高兴华 陈洪铎

研究机体抵御感染是免疫学的基本范畴。机体的免疫应答反应分为获得（adaptive，适应）免疫和天然（innate，固有）免疫应答两种类型。机体免疫功能失衡或不足导致免疫性皮肤病。一般认为，过度的免疫反应引起超敏反应性和自身免疫性皮肤病；而免疫低下容易发生感染性和皮肤肿瘤等。超敏反应性皮肤病根据免疫发病机制和参与成分又分为Ⅰ～Ⅳ种类型。对几种免疫性皮肤病及其亚类的大致分类有助于勾画出某个具体免疫性皮肤病的基本性质，从而指导临床诊治和机制研究。近代研究提示，感染性、变态反应性、自身免疫性疾病与皮肤肿瘤之间并不是泾渭分明，而是存在因果或相关关联的关系。对这些分类性疾病之间关系的深入了解，将有助于从疾病病因、发病机制角度探索新的诊断、预防和治疗手段。

一、细菌感染/定植与变态反应性皮肤病

皮肤/黏膜表面存在着大量的微生物，包括细菌、真菌、病毒、衣原体、原虫等。正常皮肤表面每平方厘米大约有上百种类型、可达百万计的细菌数；接近99%的细菌通过标准的实验室培养方法难以检出［1］。皮肤作为一个微生态环境系统，体表微生物之间、微生物与皮肤之间存在着相互依赖和相互制约的关系。不同的解剖部位和皮肤表观性状影响表面菌群的类型和丰度。临床和流行病学资料提示，细菌感染是部分Ⅰ型变态反应（如荨麻疹）和Ⅲ型变态反应疾病（如变应性皮肤血管炎）的致病原因。特应性皮炎归类于变态反应性皮肤病，其发生与表皮屏障功能障碍和免疫失调（尤指Th1/Th2、Th2/Th22、Th1/Th17 之间）有关［2-3］。特应性皮炎皮损处金黄色葡萄球菌的定植明显高于正常皮肤［4］。金黄色葡萄球菌表面及分泌的多种毒力分子与一些疾病相关，其中的超抗原、肽聚糖（peptidoglycan）、脂磷壁酸质（lipoteichoic acid）等分子能够激活多种免疫相关细胞［2］。超抗原是部分人类致病性细菌产生的一组非糖基化小分子胞外蛋白（exoprotein，相对分子质量19 000～30 000），该组小蛋白对酸、热、干燥、蛋白酶降解等条件抵抗。超抗原与特应性皮炎发病相关，基于如下事实：疾病严重程度与产生超抗原金黄色葡萄球菌的数目相关；大多数患者产生针对定植菌超抗原的IgE抗体，且与病情程度相关；将超抗原SEB涂在皮肤上可引起湿疹样外观，超抗原可能通过与抗原提呈细胞的MHCⅡ类分子结合，或刺激T细胞产生细胞因子而实现的；超抗原通过刺激产生IL-12诱导T细胞表达皮肤归巢受体；超抗原SEB刺激后的调节性T细胞免疫抑制活性下降；超抗原诱导激素抵抗；超抗原诱导T细胞分泌IL-31。总之，超抗原可以通过多种免疫途径导致特应性皮炎［5］。

有研究报道，金黄色葡萄球菌产生的δ-toxin无论在体内、外实验中均可促进肥大细胞脱颗粒。δ-toxin引起肥大细胞脱颗粒的方式与抗原结合IgE促进肥大细胞脱颗粒的方式相似，即通过钙离子内流方式实现；但二者的信号转导机制并不相同：前者不需要Syk，而后者则需要。特应性皮炎患者皮损处分离的金黄色葡萄球菌株可以产生δ-toxin。将可以产生δ-toxin的金黄色葡萄球菌接种在小鼠皮肤表面，并继以卵白蛋白抗原致敏小鼠，能够促进卵白蛋白抗原特异的IgE产生，且较之不产生δ-toxin金黄色葡萄球菌刺激的小鼠表现出程度更为严重的皮炎。进一步的实验证明，该促炎作用是通过肥大细胞实现的［6］。上述工作提示，金黄色葡萄球菌在特应性皮炎皮损处的定植很可能是部分患者的触发因素，细菌产物通过不同的靶细胞或分子发挥致病作用。表皮葡萄球菌是皮肤的常驻菌，并被认为对人体皮肤有保护作用［7］。表皮葡萄球菌不能合成超抗原，但可产生较低量的 δ-toxin［6］，我们最近在经典和艾滋病病毒感染相关的面部脂溢性皮炎患者皮损处，检测到表皮葡萄球菌定植明显高于正常人群，外用抗生素治疗对临床症状的缓解率与抗炎治疗药物相似，提示表皮葡萄球菌高定植对面部脂溢性皮炎的可能致病作用［8］，但对于其可能的作用机制尚待探讨。

二、病毒感染与肿瘤免疫

据估计，约40%的人类肿瘤与病毒感染有关。人乳头瘤病毒（HPV）可以引起多种皮肤黏膜新生物。高危人乳头瘤病毒感染引起宫颈癌、喉癌等上皮黏膜肿瘤已得到公认，针对主要高危类型HPV的疫苗已经应用于预防。HPV疫苗能够促进机体产生足够的中和抗体，并阻止病毒进入细胞（其刺激机体血清反应强度是自然感染反应强度的1～4倍以上对数级），被免疫保护人群的感染率大大降低［9］，开创了人类历史上通过疫苗方式预防肿瘤的先河。角质形成细胞是HPV的宿主细胞。天然免疫是抵抗HPV感染的第一道防线。角质形成细胞被HPV感染后会异常合成系列的细胞因子、趋化因子、粘附因子等，其他皮肤细胞成分，如朗格汉斯细胞、天然杀伤细胞、天然杀伤T细胞、其他树突状细胞等，也被充分调动，形成一个促炎反应的细胞因子环境，并为后续的获得免疫奠定基础；当然，NK细胞可以直接杀死病毒感染细胞［10］。长期进化的HPV也形成一套复杂的自我保护系统来抵御机体免疫的清除，包括HPV病毒颗粒产生的抗原有限，不足以被抗原提呈细胞有效处理和提呈；HPV通过一些机制修饰了抗原提呈细胞对抗原的处理能力；避免I类干扰素的作用；抑制各种细胞因子、趋化因子的产生；一些病毒蛋白与人体细胞蛋白序列相似，不易被免疫系统识别，如HPV16的E7蛋白与人体细胞的XPG组互补蛋白和RB结合蛋白1相似［11］。诠释HPV与机体免疫的相互作用有助于开发基于免疫反应的治疗方法。如咪喹莫特作为TLR的激动剂，可以通过激活角质形成细胞、抗原提呈细胞等，建立有效的特异性的免疫应答反应［10］。HPV感染局部温热处理可以增强干扰素表达、促进角质形成细胞凋亡、促进朗格汉斯细胞的游走成熟，临床上能有效清除 HPV 感染皮损［12-16］。

Merkel细胞癌是一种临床少见、向神经内分泌细胞分化的皮肤肿瘤。迄今比较明确，该肿瘤的发生与多瘤病毒感染有关［17］。其他如，疱疹病毒8与Kaposi肉瘤、EB病毒与某些淋巴瘤的关系等均有报道［9］。

三、病毒感染与自身免疫性皮肤病

病毒感染在自身免疫性疾病中的作用研究较多，且相关性更强。临床和流行病学资料均提示感染在特定遗传背景下对几种自身免疫性疾病的可能病因发病作用，如巨细胞病毒（cytomagavirus，CMV）、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、细小病毒B19对系统性红斑狼疮的可能致病作用。EBV病毒通过分子模拟导致自身抗体的产生。EBV的核抗原PPPGRRP与SmB第一个表位序列PPPGMRPP有交叉反应性，上述2种分子免疫小鼠可以产生抗Sm抗体；另外还有其他表位有类似的交叉反应性，诱导机体产生自抗体。EBV还引起T细胞异常反应，如使产生干扰素的CD4阳性T细胞增加，CD8阳性T细胞免疫反应异常。自身免疫性疾病（包括SLE）发病机制中的第一步是Ⅰ类干扰素的过表达，称为“干扰素信号（interferon signature）”。病毒可以诱导非成熟的树突状细胞（主要是浆细胞样树突状细胞，plasmacytoid dendritic cells）释放大量的α干扰素，α干扰素促进B细胞的TLR7表达，引起细胞凋亡，释放RNA或DNA自身抗原复合物。EBV通过分子模拟诱导的自反应B细胞与凋亡细胞产生的自抗原结合，将RNA自抗原信息传递给TLR7，进一步刺激自反应B细胞增殖，产生自反应抗体。自反应抗体与抗原形成的复合物又进一步与浆细胞样树突状细胞表面的IgG-Fc受体结合，通过TLR7途径产生更多的α干扰素，形成了一个不停产生自抗体的循环途径［18-19］。在特定遗传背景下，柯萨奇病毒、细小病毒、肠道病毒、逆转录病毒、人类T细胞白血病病毒可能是皮肌炎的致病元凶。小鼠接种柯萨奇病毒后可出现类似于人类多发肌炎的症状。其他自身免疫性疾病如抗磷脂抗体综合征、类风湿性关节炎等与病毒感染的关系也有报道［19］。

四、自身免疫性与变态反应性皮肤病

乳糜泄（celiac disease）是一种发生于少数易感者的小肠黏膜的自身免疫性疾病，表现为小肠黏膜对麦粉的麸朊或其他谷物的醇溶谷蛋白长期不耐受，皮肤可表现为疱疹样皮炎等其他皮肤疾病。该病明确属于自身免疫性疾病，特征性的免疫异常表现有血清中存在抗组织谷氨酰胺转氨酶2的自身抗体，皮肤免疫病理检查有真皮乳头或基底膜IgA颗粒状沉积。该类患者经常合并具有其他皮肤表现的自身免疫性或变态反应性疾病的特征。其临床分类上也依此分为自身免疫性、变应性、炎症性和混合性四种类型，合并的这些疾病发病率较高的有疱疹样皮炎、斑秃、皮肤血管炎、特应性皮炎、荨麻疹、银屑病等，但具体通过何种机制而并发的研究有限［20］。

五、结语

抵御感染是机体免疫系统的第一要务，皮肤在机体中所处的位置也决定其在抗感染免疫中的天然使命。随着宏基因组学的快速发展，人类对皮肤表面、消化道、呼吸道等界面器官微生物的多样性和复杂性的认识愈加丰富，对环境微生物与机体相互作用及致病作用的研究也愈加深入。环境微生物、微生物代谢产物或毒力分子可能通过与皮肤直接作用或通过其他途径进入皮肤发挥作用，也可以通过机体天然或获得性免疫反应导致皮肤（或系统）病理状态。传统上根据免疫状态对免疫相关性皮肤病的分类有其合理性，有助于引导临床医师和实验研究者把握具体疾病的自然病程、预后、发病机制和干预研究。随着现代临床和免疫学研究的进展，我们应保持清醒的认识：各种不同类型的免疫性皮肤病之间并不是孑然存在，而是可以有内在联系的。通过基于细胞学研究基础上的分子水平研究是阐明这些联系的必然途径，也会为免疫性皮肤病的预防和干预提供理论基础。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.01.001

卫生公益性行业科研基金（201202013）

110001沈阳，中国医科大学附属第一医院

高兴华，Email：gaobarry@hotmail.com

2014-09-17）

（本文编辑：吴晓初）