美国禽流感病毒研究监管分析与启示

杨坤　刁天喜

1.军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所医务部，北京100850；2.解放军第三○二医院医务部，北京100039

美国禽流感病毒研究监管分析与启示

杨坤1，2刁天喜1

1.军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所医务部，北京100850；2.解放军第三○二医院医务部，北京100039

美国政府生命科学两用性研究监管政策可以有效地管理误用科学研究周期产生的风险，但是有待于进一步完善。两用性研究存在不可靠甚至矛盾的问题，其监管困难重重。美国高危病原体研究监管主要依靠生命科学团体的自我管理；加强禽流感病毒研究监管已经成为国际共识，美国注重实验室意外释放和故意谬用的双重风险；本研究通过文献调研、情报追踪、系统分析和经典案例法，对美国政府研究监管措施进行了系统梳理与分析，探讨禽流感病毒等高危病原体研究发展和监管趋势。

禽流感病毒；高危病原体；研究监管；管理措施

当今世界，生物技术的发展日新月异，生命科学研究不断发展，研究成果极大推动了社会的发展和进步，因此具有广阔的发展前景。但是，这同时也给人类和动植物安全与健康带来诸多隐患。禽流感病毒是一种重要的烈性病原体，近来发达国家高度重视禽流感病毒研究，不断取得重大研究进展。2005年美军科学家成功再造了1918年西班牙禽流感病毒，2011年美国、荷兰、日本等国科学家成功对禽流感病毒H5N1基因进行改造，使其具有人际间传播的能力。科学家已经能够对禽流感病毒进行设计、改构甚至再造，若不加强监管将构成巨大的生物安全隐患。近年来，以合成生物学、基因组学、靶向给药技术以及使能技术等领域为代表的生物技术不断取得发展，引起了社会的广泛关注。

1　两用性研究争议

1.1禽流感病毒H5N1研究争议

2011年12月，美国威斯康星大学Kawaoka和荷兰鹿特丹医学中心Fouchier领导的研究团队分别开展的禽流感病毒H5N1基因突变研究引发全球关注［1］。Kawaoka研究团队是将禽流感病毒H5N1血凝素基因与2009年流行的禽流感病毒H1N1基因进行融合，构建了一种传播性更强、致死性较弱的新型病毒［2］；Fouchier研究团队则是构建了一种可以直接在雪貂之间进行传播、致死性更强的H5N1病毒突变株［3］。两项研究目的是了解基因变异是否能使H5N1病毒可在人群间通过空气进行传播。相关研究论文描述了研究人员如何使禽流感病毒H5N1在哺乳动物之间传播性更强，这可能为引发流感大流行提供路线图；公共卫生专家认为，删减的关键细节对于禽流感H5N1暴发以及药物、疫苗开发具有重大意义。两项研究分别直接和间接地受到美国过敏和感染病研究所（NIAID）资金资助，类似的研究称之为两用性研究。两用性最初指的是某些材料、信息和技术既应用于军事领域又应用于民事领域，目前两用性术语不仅包括军事和民用目的，而且越来越多地应用于有害的谬用和和平的目的。由于科学家经常开展类似的传播性基因变异研究，NIAID资助研究评审专家没有考虑到两用性问题，美国大学生物安全委员会和荷兰也批准了该项研究；这类评审专家通常关注实验室生物安全，而不是两用性问题。

1.2美国NSABB建议争议

鉴于Kawaoka等和Fouchier等研究有害的谬用和有益的应用两用性，2011年12月20日美国政府宣布，美国国家生物安全咨询委员会（NSABB）建议两个研究小组在《自然》和《科学》杂志刊登相关研究论文时，删减关键细节，发表全文，提出了“需要严格审查，限制性发表”的建议［4］；NSABB无强制性权力，仅提供咨询建议。NSABB建议引发广泛争议，相当多的科学家对政府干预科研成果发表表示愤怒，认为这破坏了科学界“学术开放”的基本规则。由于NSABB建议非常宽泛，研究人员和期刊编辑难以具体实施，研究人员和期刊编辑同意NSABB建议的前提是美国政府提出有效的限制性信息共享机制，允许负责任的科学家获取删减的信息［5］。包括WHO在内的其他利益相关者也不接受NSABB的观点［6］。科学团体内部也发生分歧。一些科学家反对NSABB建议，认为这有悖于科学精神，另外一些科学家赞同NSABB建议，认为科学不应该为生物恐怖引发流感大流行提供路线图。美国国立卫生研究院（NIH）要求作者对论文进行修改，补充不同利益相关者争议的信息后，2012年3月NSABB对两项研究进行了复审，改变了最初的立场，建议两篇论文全文公开发表［7］。

2005年，美国NSABB对Tumpey等和Taubenberger等在1918年西班牙流感病毒复活和重构的研究进行评审。在评估研究科学性、公共卫生意义、谬用风险、科学家和公众交流研究的益处以及限制公众获取研究信息的后果等多方面因素基础上，NSABB建议补充有关病原体处理采取的保护性措施和研究的公共卫生益处等相关信息后，同意公开发表［8］。

1.3两用性研究监管难题

美国国会、政府（由总统领导的行政部门）和其他利益相关者目前正考虑类似两用性研究成果相关出版政策是否能平衡潜在的风险和益处。首先，要识别两用性研究。美国政府须开发严格的、潜在危险的“两用性”研究评估（甚至可能是限制）监管程序，在研究开始前就实施“两用性”评审。其次，美国政府需开发出有效的限制性信息共享（获取）机制，允许有合法需求的科学家获取删减的关键研究细节。除信息分级保密外，美国政府尚没有其他法律手段限制信息流动。NIH不开展保密研究，美国官员会找到可靠的办法，比如通过安全访问的网站，或通过大使馆分发标记的纸质印本，但是这些措施并不能永远真正起作用。NIH国家过敏和传染病研究所（NIAID）主任Fauci认为，目前尚没有完美的解决办法，甚至没有好的解决办法［9］。再次，美国NSABB建议可能破坏2011年5月WHO世界卫生大会通过的《流感大流行性防范框架》全球协议，该框架要求参与禽流感病毒H5N1研究的科学家应通过WHO的“全球流感监测网络”分享病毒样本和研究信息。1975年美国加利福利亚Asilomar会议后，科学家通过了对生物技术研究采取严格管制的提议，制订出重组DNA技术研究安全指南。美国NSABB主席Keim认为，生命科学研究又到了一个Asilomar时刻。目前开发有效的删减信息共享机制非常困难。2012年初，全球科学家暂停禽流感病毒研究，为制订相应措施提供宝贵的时间。

禽流感病毒H5N1传播性研究争议跨越传统政策领域，同时涉及安全、科学、卫生、出口和国际政策。基于该问题的复杂性，一套优先政策可能对另外的优先政策产生负面的影响。比如，安全最大化意味着危害公共卫生和妨碍科学进展，科学进展最大化可能导致安全风险，因此决策者应建立监管框架，更有效地利用两用性研究的益处，同时降低潜在的风险。

2　美国监管措施

尽管Kawaoka等和Fouchier等研究论文最终公开发表，但禽流感病毒H5N1基因改造研究和美国NSABB监管建议的多方面不一致，并由此产生的争议表明国际社会生命科学两用性研究的监管上存在缺失，为保证相关研究安全和为各利益相关者提供明确指导，近年来美国联邦政府制订了相关的生物安全和生物安保指南。

2.1美国生命科学两用性研究监管政策

《美国政府生命科学两用性研究监管政策》于2012年3月29日由NSABB发布，并于2014年9月24日由美国政府正式发布，对美国生命科学两用性研究监管政策进行了有效补充［10-11］。根据美国政府政策定义，根据目前的理解，生命科学两用性研究是一种对误用或者滥用生命科学研究所产生的不利影响的研究，影响的方面可涉及植物、动物、环境、材料、公共卫生和安全或国家安全等多个领域。

美国生命科学两用性研究监管政策重点关注的部分是那些具有较高潜在风险的研究，这类研究主要涉及15种生物制剂、毒素。这15种生物制剂及毒素包括7种病毒：高致病性禽流感病毒、口蹄疫病毒、新发埃博拉病毒、马尔堡病毒、1918年流感病毒的重建病毒、天花病毒（包括轻重两型）；6种细菌：炭疽杆菌、土拉弗氏菌、鼠疫耶尔森菌、鼻疽单孢菌、类鼻疽伯克氏菌及产毒肉毒杆菌；1种毒素：肉毒毒素。此外，该政策还关注7类两用性研究，包括：①可增强生物制剂和相关毒素危害性的研究；②增强生物制剂及生物毒素稳定性及传播能力的研究；③提高生物制剂及生物毒素抵抗外界不利条件的能力的研究；④提高宿主对生物制剂或毒素易感性的研究；⑤对个体免疫系统防护能力造成破坏的研究；⑥改变生物制剂或毒素易感宿主范围的研究；⑦对已消灭的生物制剂或毒素进行生产及重组的研究。

美国政府提出的生命科学两用性研究监管政策中明确了联邦和机构的监管程序和职责，政策中要求美国联邦部门和相关机构在开展或资助生命科学研究前，须评估其是否属于两用性研究，在基于风险评估的基础上制订风险降低措施［12］。美国机构监管政策自2015年9月24日起正式生效。

2.2美国禽流感病毒H5N1研究资助决策指导框架

美国卫生和人类服务部（DHHS）是流感研究的主要资助机构，针对两用性研究问题，制订了高致病性禽流感病毒H5N1研究资助决策指导框架（DHSS政策框架）［13］。美国DHHS政策框架要求对相关研究方案进行资助机构评审甚至是部级别评审，决定DHHS资助的可接受性。美国禽流感病毒H5N1研究资助指导准则：①预期通过自然进化能产生这种病毒；②研究解决的学术问题具有重大公共卫生意义；③无其他可行的、风险更低的方法解决同样的学术问题；④实验室工作人员和公众的生物安全风险能充分减轻和管理；⑤生物安保风险能充分减轻和管理；⑥预期研究信息可广泛共享，实现其潜在的公共卫生益处；⑦研究资助机制有利于对研究活动和交流进行适当监管。

2.3美国管制生物剂管理做出重大调整

美国管制生物剂法规（SAR）要求对持有、使用和运输可能危及公共卫生安全、动物或植物健康的病原体或毒素进行严格管理，于2002年12月发布病原体或毒素管制清单，随后不断修订。2012年10月5日美国农业部、卫生和公众服务部分别在《Federal Register》上发布最新管制剂管理规定，大幅精简了管制生物剂清单，明确了13种重点管控的“1类生物剂”，加强人员监管与物理防护［14］。新版管制生物剂清单中，已经不再区分禽流感病毒是否具有高致病性，而是将所有禽流感病毒均纳入管制范围，就是对禽流感病毒H5N1基因改造等两用性研究问题做出的及时反应。

3　分析与启示

生物技术具有双刃性，生命科学两用性研究对国家的发展和安全产生正反两方面的影响，给国家生物安全带来严峻挑战。在生命科学两用性监管政策的指定上，美国采用政府介入监管审查的方式，这对我国生命科学研究和两用性生物技术的发展具有重要启示。

第一，美国两用性研究监管政策并不完善。包括美国DHHS框架在内，美国政府出台的监管政策可以有效地管理从提交申请到研究结论整个研究周期中存在的误用风险。但是，该监管政策不是解决禽流感病毒H5N1基因改造传播性研究等两用性研究风险问题的最佳方案。为了降低研究机构的监管负担，防止对合法研究和无害研究的过度鉴定，美国政府明确限制了监管范围。但是，该政策不能监管一些经典两用性研究，并且与联邦政府管制计划有重复内容，因此，其可实现性仍有待观察［15-16］；此外，美国政府政策监管界限并不明确，且违背了国家安全决策指令（NSDD）和其他国家安全政策，其可行性受到质疑［12］。

美国DHHS政策框架为禽流感病毒研究设置了相当多的限制，其中最主要的限制措施是要求禽流感病毒“功能获得性”试验必须具有重大的公共卫生意义，并且无其他方法可以替代，此外研究人员必须证明实验室人造流感病毒“预期可通过自然进化产生”的标准定的太高，不太符合实际。究竟要提供怎样的证据？何时才代表可预期？没有人能做出明确回答［17］。此外，美国新版管制生物剂管理规定要求过于繁琐，可能会使很多实验室放弃参与联邦管制生物剂计划，州一级的公共卫生实验室可能无法满足新规定的安全要求。

美国管制剂法规（SAR）强调微生物本身的获取，针对病原体本身的故意谬用，而美国两用性研究监管政策和美国DHHS资助决策指导框架，针对的是研究所产生的信息或知识。前者是属于法律层面，而后者主要是科学团体和监管机构的共识，美国两用性研究的风险监管目前主要依靠科学团体的自我管理。

第二，美国禽流感病毒研究监管可能不会产生多大影响。一些生物安全倡导者欲建立全球专家小组对具有潜在的大流行性病原研究进行评审，类似于WHO天花研究专家小组，可直接否决某些提议的研究，但是并不是最有利于科学［18］。WHO担心，禽流感病毒H5N1研究引发争议所带来的潜在的负面影响。2003年禽流感病毒H5N1流行以来，一些国家对WHO禽流感病毒样本和研究益处共享机制提出质疑，印度尼西亚甚至暂停参与，删减禽流感病毒H5N1研究论文可能违反了2011年5月WHO世界卫生大会通过的《流感大流行性防范框架》全球协议。

美国两用性研究问题的解决方案是拓展和强化已在几所重点大学以及在美国NIH和CDC等机构研究人员实施的基于调查表的筛查系统，调查表要求研究人员填写有关研究是否可“增强生物剂或毒素的有害性后果”（如增加传播性），随后表格由机构生物安全委员会（IBC）进行评审，提出修改意见。Asilomar会议后美国建立IBC，负责监管DNA研究。目前美国大部分机构生物安全委员会（全美大约700个）缺乏必要的评审专家，而且现有的调查表措辞宽泛，可能妨碍科学研究。研究表明两用性研究仅为少数（2009年以来，美国NIH筛查了3444项院内DNA研究项目，仅2项研究需要额外的评审），但是不能成为不进行两用性研究筛查的借口。如果严格遵守筛查程序，Kawaoka和Fouchier两项研究能够更早些得到明确的识别和标记［19］。

第三，美国政府注重实验室生物安全的意外和故意误用的双重风险。过分强调生物恐怖主义可能转移科学家的注意力，忽视新构建病毒株实验室意外释放的风险［19］。2003年亚洲实验室引发了3次小型的SARS流行。20世纪70年代，随着重组DNA技术的出现，生物安全争论的重点是意外释放。1975年Asilomar会议后，美国联邦和研究机构开始对重组DNA研究进行监管，按照预期的潜在风险，强制实施特定的生物和物理防护措施，最大限度地降低基因改造因子意外释放的潜在风险。尽管故意误用风险较高，但是很对学者推测高传播性和致病性生物因子相关研究，意外释放风险令人关切，因此资助机构和研究机构要特别关注防护措施的有效性，最大限度地降低意外或故意释放的风险。所有实验室工作人员须接受严格培训和监管，确保生物安全［20］。实验室基因改造禽流感病毒H5N1意外释放，可能引发“不值得冒险的研究”的质疑。受近期美国CDC实验室意外事故的影响，2014年10月16日，美国政府发布公告，暂停流感病毒、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）、SARS病毒等使其更具传播性或致死性的功能获得性研究的联邦经费，以便制订相关的风险评估政策［21］。

第四，加强生命科学两用性研究监管。近年来我国对包括烈性病原体在内的病原体相关研究的投入力度不断加大，特别是《艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治》国家科技重大专项实施以来，国家和军队病原体研究工作得到了明显加强，其中相当多的研究属于两用性研究。相关研究带来的生物安全隐患不断增加，包括信息、技术、知识、技巧等故意谬用以及实验室生物安全意外事故，须切实加强生命科学两用性研究的监管，包括加强对两用性研究资助的监管。生命科学两用性研究监管是一个复杂的系统工程，既要考虑生命科学领域的科技发展给我国社会经济发展带来的益处，又要关注两用性研究给我国国家安全带来的风险，如何在益处和风险两者之间达到合理的平衡面临巨大挑战。因此，病原体研究尤其是烈性病原体研究必须加强论证研究，借鉴国内外在监管两用性政策和行动得到的经验，结合我国的国情，探讨和研究我国生命科学两用性监管工作和方法，提出可行的监管政策，加强我国科学研究两用性监管管理，从而不断提升我国生物安全建设能力。

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Analysis and enlightenment of United States measure for oversight of highly pathogenic H5N1 virus research

YANG Kun1，2DIAO Tianxi1
1.Department of Medical Administration，Institute of Health Service and Medical Information，Academy of Military Medical Sciences，Beijing100850，China；2.Department of Medical Administration，Hospital 302 of PLA，Beijing100039，China

Although the policy for oversight of life sciences dual use research，released by the US government，can manage the risks of potential misuse throughout the research lifecycle effectively，it need to be further improved.There were the existence of unreliable or even contradictory problem and the regulatory difficulties about dual use research. In the USA，the oversight of status quo mainly relies on self-governance in the scientific community.There is the international consensus on the increase of oversight of high-consequence pathogens research，which paid more attention to the dual risk of laboratory accidental release and deliberate misuse about high-consequence pathogens research in the United States.We performed literature retrieval，information tracking，comprehensive analysis and typical case analysis，and reviewed and analyzed the United States Government measures to discuss the future and oversight of high-consequence pathogens research by analyzing the policies.

Avian influenza virus；High-consequence pathogens；Research oversight；Management measures

R373.1

A

1673-7210（2015）12（b）-0153-05

2015-04-23本文编辑：关婧）

杨坤（1979-），男，博士；研究方向：科研管理。

刁天喜（1966-），博士，博士研究生导师，研究员；研究方向：军事医学发展战略。