他克莫司联合小剂量激素治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效观察

任东亮 张效功 陈清亮

他克莫司联合小剂量激素治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效观察

任东亮 张效功 陈清亮

目的观察他克莫司联合小剂量激素治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效及安全性。方法15例难治性肾病综合征患儿, 采用他克莫司联合小剂量激素治疗, 在平均随访时间为9(7～16)个月的疗程中, 观察其临床疗效及不良反应。结果开始缓解时间12～35 d, 完全缓解13例(86.7%),部分缓解2例(13.3%), 1例治疗过程中复发。平均尿蛋白浓度由(109.50±26.00) mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血浆白蛋白浓度从(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66) g/L, 2例患儿治疗期间出现胃肠道反应。结论他克莫司联合小剂量激素治疗儿童难治性肾病综合征能取得满意的临床疗效,且不良反应少, 长期疗效仍需进一步观察。

他克莫司；小剂量激素；儿童难治性肾病综合征

儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome PNS)临床常见, 发病机制多与患儿免疫功能紊乱相关, 仍是以糖皮质激素为主要治疗药物。在儿童肾病综合征的治疗过程中,激素耐药、激素依赖以及不良反应的发生影响了临床治疗效果。近年来关于新型免疫抑制剂——他克莫司临床应用的报道越来越多[1,2], 因其免疫作用强、不良反应少, 正逐步取代环孢素A作为器官移植后首选的免疫抑制剂。本文通过观察治疗过程中的尿常规、24 h蛋白尿、血生化、及他克莫司血药浓度等指标的变化, 来探讨他克莫司联合小剂量激素在儿童难治性肾病综合征的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年3月～2014年3月在河南省第三人民医院肾病科接受他克莫司联合小剂量激素治疗并有完整病例随访资料的难治性肾病综合征患儿15例, 男10例,女5例, 年龄7～12岁, 平均年龄8.5岁, 病程5～72个月, 平均病程28个月。入选标准：符合中华医学会儿科学分会制定的原发性肾病综合征和难治性肾病综合征诊断标准, 包括：①激素依赖型肾病综合征(SDNS)：对激素敏感, 减量或者停止用药1个月内复发, 重复2次以上者。②激素抵抗性肾病综合征(SRNS)：使用糖皮质激素泼尼松2 mg/(kg·d)治疗8周尿蛋白仍≥(++)。③频繁复发型肾病综合征(FRNS)：半年内复发≥2次, 或者1年内复发≥3次。本组15例患儿中SDNS 3例, SRNS 9例, FRNS 3例。按照临床分型为单纯型7例, 肾炎型8例。在接受他克莫司联合小剂量激素治疗前有5例患儿接受了肾穿刺活检病理检查, 其中微小病变性肾小球肾炎2例, 局灶节段性肾小球硬化2例, 系膜增生型肾炎1例。开始治疗前全部患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 应用该方案治疗前, 停用环磷酰胺、环孢素A等免疫抑制类药物。血常规、肝功能、肾功能及电解质等检查均在正常范围内。他克莫司初始剂量为0.10～0.15 mg/(kg·d),饭前1 h或者饭后2 h服用, 2次/d, 1周后检测他克莫司血药浓度, 根据尿蛋白情况和血药浓度调整剂量, 使血药浓度维持在1.0～1.5 μg/ml, 维持用药10个月后逐渐减少用量。泼尼松用量为0.5～0.6 mg/(kg·d)晨起顿服, 1周后当他克莫司血药浓度指标在治疗范围内后逐渐减量, 3个月后改为5 mg/d, 6个月后改为隔日5 mg/d, 12个月后停药。治疗期间, 根据病情变化及时调整他克莫司和泼尼松的用量。

1.3 观察指标 治疗开始后每周查1次尿常规、24 h蛋白尿,至尿蛋白转阴后每月复查1次。前6个月内, 每月监测1次他克莫司血药浓度、血清蛋白含量、血常规、血糖、血脂及肝肾功能等；观察并详细记录治疗过程中的出现的不良反应,如纳差、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应, 血压升高, 血糖升高及肝肾功能异常等情况。

1.4 疗效评价标准 完全缓解(CR):治疗2个月内血清生化指标及尿常规检查完全正常, 相关临床症状消失。 部分缓解(PR)：临床症状及体征好转, 血浆白蛋白(ALB)较治疗前升高,但仍＜30 g/L, 24 h尿蛋白定量下降50%以上, 仍＞1.5 g/24 h。无效：他克莫司血药浓度达到有效治疗浓度, 临床症状和体征无好转, 血清生化指标及尿蛋白无改善。

2 结果

2.1 临床疗效 本组15例患儿应用他克莫司并小剂量激素治疗1个月后他克莫司血药浓度为1.35～4.56 μg/ml, 治疗过程中同一患者的血药浓度波动不大。开始缓解时间14～35 d, 平均缓解时间26 d, 完全缓解13例(86.7%)；部分缓解2例(13.3%), 其中1例治疗过程中复发, 加大激素用量后临床体征及指标好转, 随访时间内没有达到完全缓解标准,该患儿接受了肾穿刺活检术, 病理结果为系膜增生型肾炎。本组患儿平均尿蛋白浓度由(109.50±26.00)mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血浆白蛋白浓度从(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66)g/L。

2.2 不良反应 本组在治疗期间没有发生明显的药物副作用, 检查血压及血糖均在正常范围内。有4例患儿出现谷丙转氨酶轻度升高改变, 未采取特殊处理措施。2例患儿治疗期间出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应, 经对症治疗后缓解。

3 讨论

儿童肾病综合征患儿临床常见, 本病基本的治疗方案为抑制机体的免疫反应及其介导的炎性反应。目前糖皮质激素仍是该类疾病的首选治疗药物[3]。由于治疗周期长, 激素耐药及激素依赖的情况时有出现, 加上长期大剂量应用激素产生的不良反应, 导致部分肾病综合征的患儿临床疗效欠佳,甚至可诱发严重的感染、急性肾功能衰竭等并发症, 往往需要联合使用免疫抑制剂来控制病情[4]。他克莫司是近年来在临床上应用越来越广泛的一种新型免疫抑制剂, 其具有强大的免疫抑制作用、良好的机体耐受性, 在治疗难治性肾病综合征中取得了满意的临床疗效, 而逐步取代环孢素A(CSA)成为治疗肾病的二线药物, 用于儿童肾病综合征的治疗方面的报道也日益多见。但是他克莫司的治疗窗相对较窄, 治疗过程中需要定期检测药物的谷值浓度并随时调整药物用量,以防止不良反应的发生, 且有学者报道了难治性肾病综合征单用他克莫司复发率高达47%[5]。国内学者[6]认为他克莫司联合糖皮质激素在治疗难治性肾病综合征方面具有很好的临床疗效, 且可以大幅度降低激素剂量, 减少向心性肥胖、痤疮等相关性副作用的发生。本组采用常规剂量的他克莫司联合小剂量的糖皮质激素治疗难治性肾病综合征患儿, 也取得了缓解率高, 见效快、副作用小的临床治疗结果。本次研究为病例回顾性分析, 病例数量少, 随访时间短, 在如何调整治疗中的最佳剂量, 最大限度地保证远期疗效、减少副作用等方面还需要进一步地观察和研究。

[1]张婕, 何旭, 张黎雯, 等. 他克莫司治疗膜性肾病的Meta分析.肾脏病与透析肾移植杂志, 2011, 20(1):23-28.

[2]Butani L, Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2009, 24(8):1517-1523.

[3]叶琨, 王浩宇, 徐珏, 等. 他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床评估. 实用医学杂志, 2013, 29(9):1500-1502.

[4]鄢艳, 程静, 郑婕, 等. 他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗Ⅰ期膜性肾病的疗效. 南昌大学学报：医学版, 2012, 52(4):37-40.

[5]Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled trial. American Journal of Kidney Diseases, 2009, 53(5):760-769.

[6]任红旗, 钟逸斐, 李艳, 等. 小剂量他克莫司联合雷公藤多苷治疗激素抵抗性肾病综合征随机对照研究. 第二军医大学学报, 2011, 32(12):1340-1345.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.18.087

2015-05-12]

450006 河南省直第三人民医院肾病科