抗心律失常天然活性成分的研究进展

方永煌 岑柏宏 陈瑞晗 曹静桦 黄国杰 梁燕玲 董艳芬

1.广东药学院药科学院，广东广州510006；2.广东药学院基础学院，广东广州510006

抗心律失常天然活性成分的研究进展

方永煌1岑柏宏1陈瑞晗1曹静桦1黄国杰1梁燕玲2董艳芬2

1.广东药学院药科学院，广东广州510006；2.广东药学院基础学院，广东广州510006

心律失常是心血管领域的常见病、多发病。2013年3月世界卫生组织报道，2008年死于心脑血管疾病者高达1730万，而到2030年将增至2330万。其中心脏性猝死占40%～50%，而大多数心脏性猝死由心律失常所引发，故抗心律失常新药的研发刻不容缓。近几年化学抗心律药物的研发渐入瓶颈，天然药物抗心律失常的价值重新得到世界的关注。目前天然药物抗心律失常活性成分多为生物碱类、黄酮类、皂苷类。本研究通过综合分析已报道的相关文献，概括近几年抗心律失常的天然药物活性成分研究进展，为天然药物活性成分的进一步研究提供依据。

天然活性成分曰抗心律失常曰研究进展

心律失常是心血管领域的常见病、多发病，大多数心脏性猝死由心律失常所引发[1]。因此，对于心律失常的治疗刻不容缓。

当前，心律失常的治疗以药物为主。化学药物具有作用迅速、疗效确切等特点，但均有致心律失常的不良反应，如β受体阻断剂、钙拮抗剂、Ⅰ类抗心律失常药物可引起和加重房室传导阻滞；胺碘酮可诱发严重的心外脏器不良反应，限制其长期应用。而在近几年的研究中，天然药物抗心律失常的价值逐步得到认可。相对于化学药物，天然药物具有多种优势，如可通过多离子通道抑制及非离子通道调节作用，使失调的最佳靶点功能恢复平衡；且具有较好的远期疗效和较低的毒副作用。目前发现有抗心律失常作用的天然药物有40余种，其有效成分多见于生物碱类、黄酮类及皂苷类，且研究手段也正向细胞和分子水平不断深入。为此，本研究通过综合分析近几年报道的相关文献资料，总结并概括生物碱类、黄酮类、皂苷类等三类活性的抗心律失常分子离子机制，为天然药物活性成分的进一步研究提供一定依据。

1 生物碱类活性成分对心律失常的影响

1.1 粉防己碱（Tetrandrine袁Tet）

Tet是从植物粉防己（Stephania tetrandra S.Moore）中提取出的一种双苄基异喹啉生物碱，能拮抗喹巴因、乌头碱、氯化钙、冠状动脉结扎等多种实验性心律失常。Tet能抑制心肌细胞T、L型钙通道，是一种慢控门的Ca2+通道的特异性阻滞剂，且对M1、M2受体具有调节作用[2]。研究显示，Tet能显著降低心肌细胞K+通道的开放概率，抑制心肌细胞K+电流，使心肌细胞动作电位时程（APD）延长[2]。另外，Chen等[3]发现Tet能抑制钠通道的缓慢复苏，延长复极化时程。由上可知，Tet通过调节多离子通道，延长APD，达到抗心律失常的效果。而目前研究发现，Tet和三氧化二砷联用用于抗癌治疗，不仅可以得到更强的抗癌效果，同时可以降低三氧化二砷的心脏毒性[4]。

1.2 甲基莲心碱（Neferine袁Nef）

Nef是从睡莲科植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）成熟种子的绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱，Nef可显著延长动作电位幅度（APA）和时程，并对Na+、L型Ca2+和K+通道具有抑制作用，故抗心律失常疗效显著。另外，Nef不阻碍Human Ether-a-gogo Related Gene（HERG）通道蛋白的生成与转运[5-6]，具有良好的药用安全保障。且Nef与胺碘酮连用后对胺碘酮的血浆药代动力学无影响，表明Nef具有较高的潜力成为新一代抗心律失常药物[7]。

1.3 小檗碱（Berberine袁Ber）

Ber是小檗属植物黄连（Berberine genus Berberis）的根茎中提取的一种季胺类生物碱，又名黄连素。众所周知，缺血再灌注损伤可诱导出严重的心律失常，而Ber可在心肌风险区及非缺血区间通过对AMP活化蛋白激酶的调节而发挥其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，进而对心律失常起到拮抗作用[8]。另外，Ber对延迟整流钾电流、内向整流钾电流具有抑制作用，且可以抑制HERG钾通道膜蛋白的表达和成熟，显著延长APD[9]。Wang等[10-11]研究发现Ber可以保护糖尿病大鼠抗心律失常作用，其机制与对Ito、ICa及IK1通道电流的抑制作用、Kir2.1通道电流的恢复作用有关。

1.4 小檗胺（Berbamine袁BM）

BM是从小檗科植物细叶小檗（Berberis poiretii Schneid）的块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。其抗心律失常机制与对Na+、Ca2+和K+通道等的抑制作用相关，而与β受体、神经中枢和迷走神经的相关作用无关[12]。Zhang等[13]发现BM对缺血再灌注心肌钙超载和蛋白降解具有明显的保护作用，是通过激活P13K-Akt-GSK3β信号通路开放线粒体ATP敏感性钾离子通道来实现的。并且BM可经由蛋白激酶Cε（PKCε）依赖性信号传导途径增加心肌钙敏感性，进而增加心肌收缩力[14]。

1.5 蝙蝠葛碱（Dauricine袁Dau）

Dau是从中药蝙蝠葛（Meni-sperum dauricum，DC）根茎中提取的双苄基异喹啉类生物碱。Dau能降低APA和动作电位的最大上升速率（Vmax），延长APD50、APD90和心室有效不应期（ERP）。近几年研究发现，Dau对快速激活延迟整流钾通道（Ikr）、缓慢激活延迟整流钾通道（Iks）、L型Ca2+通道均有抑制作用。且可轻度抑制Ca2+-ATP酶活性，使肌浆网钙摄取下降，同时具有抑制Na+内流、Ca2+内流和K+外流的作用，尤其是阻滞延迟钾外流作用更为明显，由此可知，Dau抗心律失常的作用机制与胺碘酮相似[15-16]。另外，Dau对开放或失活状态下的HERG通道均具有抑制作用，且呈浓度依赖性，这可能是蝙蝠葛碱延长APD的分子机制之一，同时显示Dau在高剂量用药或是联用其他致QT间期延长的药物时应慎重使用[17-18]。

1.6 苦参碱（Matrine）

Matrine是从豆科槐属植物豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）的干燥根中提取出的生物碱，能拮抗低钙、低镁、乌头碱、哇巴因等多种实验性心律失常，延长APD和ERP，减少心律失常持续时间，与Matrine对L型Ca2+通道及延迟整流钠电流的抑制作用有关[19-20]。另外，Matrine对HERG钾电流具有浓度依赖性抑制作用，可能是Matrine对抗心律失常的又一作用机制[21]，且Matrine能促进HERG钾通道蛋白在细胞膜上的表达和成熟，可避免因长时间应用Matrine所引起的长QT间期综合征，并且可以弥补由于HERG钾通道被阻断而引起的相对不足[22]。

1.7 氧化苦参碱（Oxymatrine袁OMT）

OMT是从豆科属植物苦参（Sophoraflavescens Ait.）或平科植物广豆根（Sophora subprostrata Chun et T. Chen）中分离出来的生物碱。OMT对多种实验性心律失常具有拮抗作用，可降低Vmax，缩短APD，缩短心律失常持续时间。其作用机制与OMT对钠、钙电流的抑制作用有关[23-24]，并且OMT可增加L型Ca2+通道电流[25]。另外，Zhang等[22]研究发现低浓度的QMT可以促进HERG钾通道蛋白在细胞膜上的表达和成熟，可能是其抗心律失常的机制之一。OMT还可通过对肌浆网中Ca2+-ATP转化酶及L型钙离子通道（二氢吡啶类受体，DHPR）的上调而改善兔子的心肌功能[26]。

2 皂苷类活性成分对心律失常的影响

2.1 人参皂苷（Ginseng袁GS）

GS是五加科植物人参（Panax ginseng C.A.Mey.）的主要活性成分，多属于达玛烷四环三帖皂苷，其次为齐墩果酸系皂苷。目前的研究发现，GS中抗心律失常活性作用的成分有Re、Rb、Rh、Rg、Ro等，其中人参皂苷Re作用最强，与胺碘酮近似。人参皂苷Re能显著性抑制异丙肾上腺素、心肌损伤的触发室性心律失常，缩短APD，与其作用于细胞内质网，维持Ca2+稳态相关[27]。孟红旭等[28]研究发现人参皂苷Re能够通过抑制心室肌细胞电压依赖性的INa+、Ito和IK1电流发挥其抗心律失常作用。

2.2 三七总皂苷（Panax notoginseng spaonni袁PNS）

PNS是五加科植物三七的干燥根及根茎中提取的一种有效成分。PNS能拮抗乌头碱、结扎左冠状动脉前降支等多种实验性心律失常，主要与PNS对钠、钾、钙通道的电生理作用相关[29]。徐江等[30]发现PNS能增强稳定转染于HEK293细胞上的HERG钾电流的幅度，并呈时间剂量依赖性。PNS主要含人参皂苷Rb1（约30%）、人参皂苷Rg1（约20%）、三七皂苷R1（约5%）和人参皂苷Re（约2.5%），其中三七皂苷R1可通过Pim-2调控拮抗H2O2诱导的心肌损伤[31]。

3 黄酮类活性成分对心律失常的影响

3.1 葛根素（Puerarin）

Puerarin是从豆科植物野葛（Puerarin lobata）、甘葛藤（Puerarin thomsonii）根中提取出的一种黄酮苷。Puerarin能对抗氯仿、乌头碱、急性心肌缺血等多种实验性心律失常，具有扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量、降低心率和延长不应期的作用，是一种新型的Ik1阻断剂[32-33]。徐浩[34]研究发现Puerarin可浓度依赖性地延长大鼠心室肌细胞动作电位时程，其抗心律失常作用主要是通过抑制KvLQT1、IKs、Kir2.1和Kir2.3通道电流。

3.2 广枣总黄酮（total flavones of choerospondias axillaries burrtethill袁TFC）

TFC是从由漆树科南酸枣属植物南酸枣（Cho-erospondias axillaris）的干燥成熟果实广枣中分离出来的有效成分。TFC能拮抗多种实验性心律失常，降低APA，延长APD，延长心律失常出现时间，缩短心律失常持续时间，与TFC对Ca2+通道、K+通道、Na+通道电流及β受体的抑制作用有关[35]。张浩楠等[36]研究发现广枣既具有抗心律失常作用，又有致心律失常作用。进一步分离成分研究发现，广枣中具有抗心律失常作用的化合物可能为β-谷甾醇、山奈酚、槲皮素、没食子酸和原儿茶酸，而对心律失常有加重作用的化合物可能为鞣质。

4 其他

除以上几种常见抗心律失常活性成分外，喜树碱、淫羊藿苷、厚朴[37]、缬草提取物、附子提取物等亦具有抗心律失常的作用。如Zhou等[38]研究发现异钩藤碱通过抑制钙离子通道电流而拮抗哇巴因、CaCl2诱导的心律失常。

5 小结与展望

随着提取技术的提高，天然药物抗心律失常的研究已从原先表面宏观的研究体系，逐步过渡深入到微观本质，如成功从植物粉防己中提取出Tet等活性成分。而随着全细胞膜片钳技术和Western blot技术等的应用，人们可以从细胞分子水平进一步解释天然药物具有多离子通道阻滞及非离子通道调节作用，可以使失调的最佳靶点功能恢复平衡。如Tet能通过调节Na+、K+、Ca2+通道达到抗心律失常的效果。

综上所述，天然药物在心血管领域中具有举足轻重的地位，然而在其研发过程中亦存在诸多不足：①天然药物的研发耗时较长，尤其是分离单体，需耗费大量时间与精力；②目前国内外抗心律失常的实验模型较为缺乏，亟需模型创新与改进；③对于天然药物活性成分的离子作用机制研究过多重复，且差异性较大；④目前对于药物离子通道的研究仍是比较局限，仅概括其抑制和增强作用，未能深入分析通道的作用具体靶点和通路调节机制。随着科技的发展，天然药物的研究将会更加深入，更加全面，也将会为世界广大心血管患者带来福音。

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Research progress of antiarrhythmic natural active ingredients

FANG Yonghuang1CEN Bohong1CHEN Ruihan1CAO Jinghua1HUANG Guojie1LIANG Yanling2DONG Yanfen2
1.College of Medicine and Science,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006, China;2.College of Basic,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006,China

Arrhythmias are common in the field of cardiovascular disease.In March 2013,World Health Organization reported that,in 2008 the population who died of cardiovascular disease has been as high as 17.3 million,and by 2030 will increase to 23.3 million.Sudden cardiac death accounts for about 40%-50%,while the majority of sudden cardiac death caused by arrhythmia,so the development of new drugs antiarrhythmic is urgent.In recent years,the development of chemical antiarrhythmic drugs getting into the bottleneck,the value of natural antiarrhythmic drug has gotten the world's attention again.At present,the active ingredient of natural antiarrhythmic drugs mainly are alkaloids, flavonoids,saponins.By a comprehensive analysis of the reported literature,the article generalizes the research progress which is about the active ingredient of natural antiarrhythmic drug in nearly a decade,in order to provide certain basis for further study on the active ingredient of natural drugs.

Natural active ingredients;Antiarrhythmic;Research progress

R284

A

1673-7210（2015）04（b）-0046-04

2015-01-09本文编辑：卫轲）

广东省产业技术研究与开发专项资金项目（编号2013B020311020）。

董艳芬（1962-），女，教授；研究方向：中草药药效研究。