从细胞分化相关因素角度探讨Treg与动脉粥样硬化关系的研究进展

庞晓丽，杨 琳，曾文赟，索艳荣，李虎虎，姜希娟

从细胞分化相关因素角度探讨Treg与动脉粥样硬化关系的研究进展

庞晓丽，杨 琳，曾文赟，索艳荣，李虎虎，姜希娟

动脉粥样硬化；Treg细胞；细胞分化；相关因素

调节性T 细胞(Treg)是近年发现的一种具有免疫抑制活性的CD4+T细胞亚群，在维持机体免疫平衡方面发挥重要作用[1，2]。研究显示细胞介导的免疫炎症反应参与了动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的形成与发展，其中CD4+T起到了非常重要的作用[3，4]。近年来临床研究表明，AS患者体内Treg细胞数量明显减少，与辅助性T细胞失衡可引发抗炎因子减少、促炎因子增多，进而导致斑块不稳定[5，6]。因此，促进Treg细胞分化，提高其细胞数目被认为是一种新的抗AS治疗方法[7，8]。本文从细胞分化相关因素角度综述Treg细胞与AS关系的研究进展。

1 Treg细胞对AS斑块的作用

大量研究证明AS病灶中CD4+T淋巴细胞大量聚集，主要包括辅助性T细胞(Th1、Th2、Th17)和Treg[4-6]。现已有许多研究结果证实Treg细胞在AS的发生、发展过程中发挥着重要保护作用。一方面，Treg细胞可抑制辅助性T细胞(Th1和Th17)的分化和功能，进而使促炎因子干扰素(INFγ)、白细胞介素(IL)-17等表达减少，控制AS的发生和发展过程[4-6]；另一方面，Treg细胞还可以抑制泡沫细胞的形成以及影响胆固醇的代谢，诱导抗炎巨噬细胞形成[9]。动物实验证实，过继性转移Treg细胞可缩小已有的AS斑块的面积，大幅度提升斑块内平滑肌和胶原含量，降低基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、INFγ等炎症因子水平[10]。

2 Treg细胞分化相关因素以及与AS的关系

2.1 Treg细胞的分化方式 目前认为，Treg细胞有两种分化方式。一种是胸腺分化，指在胸腺细胞成熟的过程中，一部分CD4单阳性的自身反应性细胞因表达叉头蛋白p3(Foxp3)而通过阴性选择成为Treg细胞，又称为天然调节性T细胞(nTreg)；另一种分化方式是外周分化，指一部分幼稚型CD4+T细胞在接受抗原肽刺激的过程中，由于受到大量细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)的作用而诱导出Foxp3的表达，成为Treg细胞(iTreg)[11]。这两种分化方式都需要信号通路和细胞因子等因素的作用才能完成，其中细胞因子TGF-β和磷酸鞘氨醇受体p1/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(S1p1/AKT/mTOR)信号通路在调控Treg细胞分化方面发挥重要作用[11-13]。

2.2 TGF-β在Treg细胞分化中的作用以及与AS的关系 在诱导Treg细胞分化的细胞因子当中，TGF-β对于Treg细胞的分化具有重要作用。低浓度TGF-β与IL-6协同可促进 CD4+T细胞向Th17分化；高浓度TGF-β则将信号转导至Smad2和Smad3，Smad2和Smad3磷酸化后结合Smad4一同进入细胞核促进Foxp3的表达[11，13]。与此同时，Treg细胞也促进TGF-β的表达，增强TGF-β的信号转导[14]，两者形成交互作用对斑块稳定具有积极意义。研究显示，TGF-β作为一种抗炎因子，可抑制血管内皮细胞致炎黏附分子的表达，可通过调节血管平滑肌细胞的增殖及不同表型的分化阻止促炎因子的分泌等方式对粥样斑块有保护作用[14，15]。然而，临床研究发现TGF-β在AS患者体内却表达下降[16]。由此可见，TGF-β参与了AS患者体内CD4+T细胞亚群之间的失衡。由于其表达减少，一方面促进了AS患者体内Th17的分化，另一方面导致Treg细胞外周分化减少，最终造成促炎因子增多、抗炎因子减少，炎症反应放大，进而引发AS斑块不稳定。至于TGF-β为何表达减少及具体机制等目前尚未清楚。

2.3 S1p1/AKT/mTOR信号通路在Treg细胞分化中的作用以及和AS的关系 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在整合免疫微环境信号调节CD4+T细胞分化中有重要作用。mTOR(mTORC1、mTORcC2)通过调节CD4+T细胞的分化使其产生不同的免疫应答类型(Th1、Th2、Th17、Treg)[17]。近期研究认为S1p1/AKT/mTOR通路是一条十分确切的Treg细胞分化的内源性抑制通路，给予该通路抑制剂雷帕霉素或FTY720可明显提高外周血、脾脏及淋巴结中的Treg细胞数量[11-13]。另外，S1p1/AKT/mTOR 通路与TGF-β/Smad通路也存在交叉，此通路可抑制Smad3的磷酸化水平，阻断TGF-β对Foxp3的诱导信号，抑制Treg细胞外周分化[11]。由此看见，由于AS本身特有的免疫微环境，导致S1p1/AKT/mTOR通路活性增强。S1p1/AKT/mTOR信号通路活性增强可能与胰岛素样生长因子-1(IGF-1)有关。原因如下：①IGF-1 在AS组织内高表达[16]；②IGF-1可以激活AKT/mTOR信号通路[18]。故此推断：在AS患者体内，由于S1p1/AKT/mTOR信号通路活性增强，使Treg细胞分化受到抑制，同时也抑制了TGF-β对Treg细胞的诱导作用，导致患者体内Treg细胞表达降低，进而引发免疫失衡、炎症反应放大，促进AS的发生、发展。

3 小 结

Treg细胞对斑块具有保护作用，通过体外输入Treg细胞减轻AS病变的动物实验已经成功。但是，过继性转移Treg细胞存在代价高、过程繁琐，有感染的风险等缺点。因此，寻找合适药物促进AS患者体内Treg细胞分化，增加其细胞数量，对于减少心脑血管事件具有重要意义。

[1] O’Garra A，Vieira P.Regulatory T cells and mechanisms of immune system control[J].Nat Med，2004，10(8)：801-805．

[2] Shalev I，Schmelzle M，Robson SC，et al.Making sense of regulatory T cell suppressive function [J].Semin Immunol，2011，23(4)：282-292.

[3] Ait-Oufella H，Taleb S，Mallat Z，et al.Cytokine network and T cell immunity in atherosclerosis[J].Semin Immunopathol，2009，31(1)：23-33.

[4] Kevin T，Harley T，John S，et al.T cells in atherosclerosis [J].International Immunology，2013，25(11)：615-622.

[5] Jia L，Zhu L，Wang J，et al.Methylation of FOXP3 in regulatory T cells is related to the severity of coronary artery disease [J].Atherosclerosis，2013，228(2)：346-352.

[6] Cheng X，Yu X，Ding Y，et al.The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome [J].Clinical Immunology，2008，127：89-97.

[7] Xie J，Wang J，Tang TT，et al.The Th17/Treg fuctional imbalance during atherogenesis in ApoE (-/-) mice [J].Cytokine，2010，49(2)：185-193.

[8] Kazuyuki K，Naoto S，Tomoya Y，et al.CD3antibody and IL-2 complex combination therapy inhibits atherosclerosis by augmenting a regulatory immune response[J].J Am Heart Assoc，2014，3(2):1-13 .

[9] Foks AC，Lichtman AH，Kuiper J.Treating atherosclerosis with regulatory T cells [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(2)：280-287.

[10] Meng X，Li WJ，Yang JM，et al.Regulatory T cells prevent plaque disruption in apolipoprotein E-knockout mice [J].International Journal of Cardiology，2013，35(2):280-287.

[11] 周洲，冯涓，王宪.调节性T细胞的分化及其影响因素[J].生物物理学报，2012，28 (2)：93-111.

[12] Liu G，Burns S，Huang G，et al.The receptor S1P1 overrides regulatory T cell-mediated immune suppression through Akt-mTOR [J].Nat Immunol，2009，10(7)：769-777.

[13] 陈辉，赵勇.天然型调节型T细胞发育分化的研究进展[J].生物化学与生物物理进展，2013，40(12)：1186-1192.

[14] 褚昀赟，刘先哲.转化生长因子-β和调节性T 细胞在动脉粥样硬化中的研究[J].国际心血管病杂志，2011，38(4)：193-195.

[15] 彭忠兴，甄毅锋，陈瑞芳，等.转化生长因子-β1和斑块稳定性与动脉粥样硬化性脑梗死关系研究[J].实用医学杂志，2011，22：4043-4045.

[16] 李晶，裘毅钢，张蓉，等.炎症因子在人动脉粥样硬化组织的表达分析[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4(3)：215-217.

[17] Delgoffe GM，Pollizzi KN，Waickman AT，et al.The kinase mTOR regulates the differentiation of helper T cells through the selective activation of signaling by mTORC1 and mTORC2 [J].Nat Immuno1，2011，12：295-303.

[18] Tamburini J，Chapuis N，Bardet V，et al.Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition activates phosphatidylinositol 3-kinase/Akt by up-regulating insulin-like growth factor-1 receptor signaling in acute myeloid leukemia： Rationale for therapeutic inhibition of both pathways [J].Blood，2008，111：379-382.

(本文编辑 郭怀印)

国家自然基金资助(No.81102699，81173413，81202797)

天津中医药大学(天津 300193)

姜希娟，E-mail：xijuanjiang@foxmail.com

R543.5 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．016

1672-1349(2015)14-1632-02

2015-02-11)