Hoffmann综合征1例临床及病理分析

Hoffmann综合征1例临床及病理分析

范剑剑1，张金2，李晋娜1，郭军红2

关键词：甲状腺功能减退性肌病；Hoffmann综合征；肌肉病理；嗜碱性结构

甲状腺激素为人体细胞及组织器官代谢所必需，各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗可以引起隐秘起病的全身系统肌强直的肥大性肌病(发生于成人称为Hoffmann综合征、儿童称为Debre-Kocker-Semelaigne综合征)、多发性肌炎样综合征、不伴肌强直的肥大性肌病、不伴肌肥大的肌强直以及肌萎缩[1]。同时存在肌肉痛性痉挛、肌肥大和肌强直的病人称为Hoffmann综合征，临床较为少见。本研究报道1例以四肢肌肉疼痛(运动后为著)为主要表现的Hoffmann综合征病人，对其临床及病理进行分析。

1资料

病人，男，60岁，因四肢肌肉疼痛7年～8年，加重半年收住我科。自2007年6月左右，无明显诱因出现四肢肌肉疼痛，以活动后明显，无肢体无力、麻木，关节肿痛、发热等，未诊治，近半年来肌痛症状加重。现因肌肉疼痛不愿行走，走路时以脚内侧着地，步基宽，步伐小，移动缓慢。病人既往体健，亦无家族史。入院查体：理解力、反应力可，表情淡漠，甲状腺无肿大，未闻及血管杂音，双手背及双足背皮肤干燥、粗糙，双下肢胫前黏液性水肿，专科查体：颅神经检查未见异常，右上肢肱二头肌肥大，四肢肌张力适中，肌力5级，四肢肌肉有压痛，胫前黏液性水肿，四肢腱反射(+)，双巴氏征(-)。实验室检查：游离三碘甲状原氨酸(FT3)<0.4 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)<0.3 pmol/L，促甲状腺素(TSH)>100 μIU/L，甲状腺球蛋白抗体(A-TG)579.4 IU/L，甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)418.8 IU/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)42 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)114 U/L，血清肌酸激酶(CK)2 814 U/L，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)45 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)662 U/L。辅助检查：甲状腺超声显示，甲状腺及双颈部淋巴结未见明显异常；四肢肌电图显示，四肢周围神经源性损害(感觉纤维受损)。

2014年7月10日病人行右股四头肌活体组织检查，冰冻酶组织化学染色，常规进行苏木精-伊红(HE)、改良Gomori三色(MGT)、四氮唑还原酶(NADH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)、细胞色素氧化酶(COX)、油红(Oil red)、腺苷三磷酸酶(ATPase)、糖原(PAS)染色。HE&MGT，可见细胞大小不等，少量成角肌纤维、肥大肌纤维，绝大多数肌细胞内可见形状不规复荣通脉胶囊治疗糖尿病周围神经病变疗效观察则的嗜碱性均质样团块(性质不明)，与胞浆结构分隔清晰，偶见肌浆块，肌细胞核数目略增加，可见大量中心核；三磷酸腺苷(ATP)，Ⅱ型肌纤维萎缩，Ⅰ型肌纤维优势；在NADH、SDH、COX染色上可见肌原纤维网排列紊乱，呈虫蚀样；可见糖原不均匀聚集。根据病人临床表现、肌肉病理结果及生化检查，考虑甲状腺功能减退性肌病，Hoffmann综合征。

作者单位：1.山西医科大学(太原 030001)；2.山西医科大学第一医院

2讨论

甲状腺功能减退性肌病多发生于慢性甲状腺功能减低的病人，发病率为30%～80%，男女发病率为1∶10，平均发病年龄57岁。多以肩胛带肌、骨盆肌等近端肌无力为首发表现，随着病情发展肌无力可累及远端肌肉，但症状较近端轻，亦有关于呼吸肌受累的报道[2]，还常伴有肌肉酸痛、肌痉挛、肌肥大或萎缩等。症状于运动和寒冷中明显，有的病人以运动后肌痛作为唯一的症状[3]。约1/3甲状腺功能减退性肌病病人伴有黏液性水肿。

Hoffmann综合征是甲状腺功能减退性肌病中的一种特殊的表现类型，临床较为少见，其特征性表现为肌肥大和肌强直。肌肉肥大常累及全身四肢，病人呈运动员体型，也可仅表现为腓肠肌、股四头肌、前臂肌或颞肌等局部肌肥大[1，4]。肌肥大原因一直存在争议，目前普遍认为其与肌肉结缔组织增加，1型肌纤维肥大和(或)2型肌纤维缺失程度相关[5]，但亦有病例报道中病人肌纤维直径及数目正常，结缔组织也没有增多[6]。甲状腺功能减退性肌强直为假性肌强直，肌电图并不显示肌强直电位，其机制与甲状腺功能减低，肌质网回收钙离子和细肌丝与粗肌丝间松解速度减慢有关，再加上肌肉有水肿倾向，导致肌肉收缩和舒张均减慢[7]。有两种表现形式：肌僵硬(受累肌肉触之坚硬，动作缓慢，如紧握拳头后手指不能迅速松开，深腱反射迟缓)和活动后局部肌球形成[1]。深腱反射迟缓是较特异的体征，约80%的病例中可见，但由于腱反射松弛时间以毫秒计算，凭肉眼难以判断有无延迟。

肌酸激酶是诊断肌病的一个很好的生物学指标，但其升高的病理生理学机制仍不明确，可能与可逆性的肝糖原分解障碍，细胞损害和(或)CK清除障碍有关。在甲状腺功能减退性肌病中CK也较敏感，即使临床表现轻微的甲状腺肌病也有CK水平的升高。国外的一项研究表明，60%的甲状腺肌病病人CK水平升高，30%的病人CK水平为正常值上线，10%的病人CK水平正常。CK值升高可达正常值10倍以上。但是对于甲状腺功能减低的病人，不论其有无肌病，其CK水平也可增高，因此不能根据CK水平升高而认为合并有肌病，需结合肌肉症状、相关生化检查、肌电图等综合考虑[8]。此外，CK升高水平与甲状腺功能减退有相关性，但没有临床证据表明CK升高水平与肌病病情严重程度相关[9]。经甲状腺激素替代治疗后，CK水平可很快恢复至正常水平。此外，甲状腺功能减退性肌病病人也有其他肌酶的升高，如LDH、AST、ALT等。

肌电图检查可正常，异常者通常表现为肌源性损害的特征，亦可合并周围神经损害：动作电位凌乱，多相波增多，无强直电位，重复电刺激可出现波幅衰减现象，特别是中频电刺激时。

甲状腺功能减退性肌病病人肌肉病理表现无特异性，多表现为中心核增加，肌纤维大小不一，Ⅰ型肌纤维优势，Ⅱ型肌纤维萎缩和(或)丢失，可有糖原沉积、肌纤维变性、坏死和再生，肌原纤维网紊乱，酶活性局灶性弱或缺失等。肌纤维形态改变不是甲状腺功能减退性肌病病理诊断所必需，Ⅰ型肌纤维优势，Ⅱ型肌纤维萎缩和(或)丢缺失可以同时也可分别存在于不同的甲状腺功能减退性肌病病人中[6]。本例病人肌肉病理光镜下可见少量肥大肌纤维、成角萎缩肌纤维散在分布，Ⅰ型肌纤维优势明显，Ⅱ型肌纤维萎缩，在NADH、SDH、COX染色上可见肌原纤维网排列紊乱，亦虫蚀样。其一般病理表现同以往所报道甲状腺功能减退性肌病病人病理表现相同。除上述非特异性病理改变外，少数甲状腺功能减退性肌病光镜下还可出现一些特殊结构。Ono等[6]首先报道了1例甲状腺功能减退性肌病病人，其骨骼肌病理可见“类轴空样”结构，该结构均位于Ⅰ型肌纤维胞浆或周边，ATPase及PAS染色呈强染，HE及MGT染色表现为淡染。经甲状腺激素替代治疗后该“类轴空样”结构消失。后陆续有“类轴空样”结构的甲状腺功能减退性肌病病例报告出现[10，11]，经研究后发现“类轴空样”结构由结蛋白过度表达导致[11]。

另一特殊病理表现为肌纤维中存在嗜碱性物质。Khang-Loon[12]报道了2例肌纤维中出现嗜碱性结构的甲状腺功能减退性肌病病人。该结构特点为：主要出现在肌-腱连接附近的肌纤维中，且只在Ⅰ型肌纤维出现；对ATPase染色无反应；位于肌浆内或细胞周边，形状不规则，与周边分界清楚。电镜下嗜碱性结构为包含原纤维蛋白(fibrillary)和颗粒状物质的线粒体、小囊泡及致密体组成，经高碘酸盐-硫卡巴肼-蛋白银(PA-TCH-SP)染色发现原纤维蛋白和颗粒状物质强染，所以考虑其为多糖。嗜碱性物质主要累及Ⅰ型肌纤维可能与甲状腺功能减退病人存在糖代谢损害有关，而Ⅰ型肌纤维糖代谢所需酶含量较Ⅱ型肌纤维少，糖代谢损害时多糖易在Ⅰ型肌纤维累及，因此Ⅰ型肌纤维更易受累。本例病人骨骼肌病理可见Ⅱ型肌纤维萎缩，Ⅰ型肌纤维优势少量成角肌纤维外，还可见肌原纤维网排列紊乱，呈虫蚀样以及糖原不均匀聚集。最大特点为绝大多数Ⅰ型肌细胞内可见形状不规则的嗜碱性均质样团块。该嗜碱性物质在HE及MGT染色中呈强染，因此可排除“类轴空样”物质的可能。本例报道中嗜碱性物质也只存在于Ⅰ型肌纤维中，其ATPase染色中病理表现与Khang-Loon所报道病例中嗜碱性物质相似。本例报道未行电镜检查，因此不能明确两者为同一物质，但综合以上所述及甲状腺功能减退病人代谢特点认为，本病例中嗜碱性物质为多糖可能性大。本病例中嗜碱性物质相较于 Khang-Loon所描述2例病人分布更广泛(不仅局限于肌-腱连接附近的肌纤维中)，考虑其与本例病人甲状腺激素严重缺乏有关，Khang-Loon所报道病例与本例病人病程相近，报道中2例病人FT4分别为13 pmol/L和23.4 pmol/L，本例病人FT4<0.3 pmol/L。

甲状腺功能减退性肌病病人经甲状腺激素替代治疗后，内科症状和神经系统损害症状可随之改善或消失。但骨骼肌形态及Ⅰ型、Ⅱ型肌纤维比例的恢复与其损害程度相关，损害越严重，恢复越缓慢[13]。本例病人经左甲状腺素钠片 50 μg 治疗后，肌痛、畏寒、易疲劳症状很快缓解。但经甲状腺激素替代治疗后嗜碱性物质数量是否较治疗前减少或消失需对病人随访后明确。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-08-11)

通讯作者：郭军红，E-mail：neuroguo@163.com

中图分类号：R581.2R259

文献标识码：C

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．040

文章编号：1672-1349(2015)18-2137-02