Th17在支气管哮喘中的作用研究进展

魏颖，董竞成

·综述·

Th17在支气管哮喘中的作用研究进展

魏颖，董竞成

辅助 T细胞（helper T，Th）17是 Th1和 Th2亚型之外，新近发现的能够产生 IL-17的 CD4+辅助 T细胞，因此被命名为 Th17，其主要分泌 IL-17A（IL-17）、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25（IL-17E）、IL-8、IL-26和 TNF-α等细胞因子［1］。人 Th17起源于 CD161+CD4+T前体细胞，其成熟后表面表达 IL-23R、趋化因子受体 CCR6［2］和植物凝集素受体 CD161［3］。研究显示，Th17在自身免疫性疾病以及由多种细菌和真菌引发的免疫反应，尤其是黏膜免疫中具有重要作用，因此被界定为“促炎”免疫细胞。支气管哮喘是一种多细胞参与的异质性的慢性气道炎症性疾病。近年来的研究显示，Th17及其相关细胞因子在哮喘发病中具有重要作用，本文将从 Th17分化的转录调节、Th17及其相关细胞因子在支气管哮喘中的作用等方面进行综述。

1 Th17分化的转录调节

Th17分化受到多种细胞因子和转录因子的多重调节。不同种属的 Th17分化具有差异性。本文主要讨论细胞因子和转录因子对人和小鼠 Th17分化的调节作用。

1.1 细胞因子对 Th17分化的调节作用

多种细胞因子参与促进初始 CD4+T细胞向 Th17分化，研究显示 IL-1β、IL-6、IL-21、IL-23和 TGF-β等均参与促进小鼠和人 T细胞向 Th17分化过程［4］。体外实验研究结果显示，IL-6/IL-21和 TGF-β协同促进初始 T细胞分化为 Th17细胞［5］。另有研究发现，单独 IL-6能够促进 Th17细胞分化，诱导 IL-21、IL-23R、视黄酸相关孤核受体（retinoid-related orphan receptor，ROR）γt和 RORα表达［6］。IL-6-/-小鼠 Th17数量减少，提示 IL-6在促进 Th17分化中的关键作用［7］。IL-6和 IL-23协同作用还能促进Th17增殖和 IL-17A/F分泌［8］。作为 Th17分化的诱导因素之一，单独 IL-23并不能够促进 Th17分化，但是其能够通过 Th17细胞表面的 IL-23R促进 Th17细胞生存并维持其分化表型［9］。基因组表达谱研究发现，IL-23能够上调 RORγt mRNA表达，促进 IL-17产生。IL-1β和 IL-23协同不仅能够促进 RORγ和 IL-23R表达增加，同时能够促进 Th1转录因子 T-bet和 IL-12Rβ2表达增加，提示Th17和 Th1细胞发育之间具有某些相关性［3］。利用小鼠基因突变模型的研究也证实了 IL-6、TGF-β和 IL-23在Th17分化中的作用。TGF-β具有间接促进 Th17发育的作用，该效应可能通过选择性抑制 T-bet表达和 Th1发育实现［10］。在促进 Th17分化过程中，IL-21参与促进 IL-17产生和 IL-23R表达。

1.2 转录因子对 Th17分化的调节作用

RORγt和 RORα是 Th17细胞内调节其分化的关键转录因子，对 Th17细胞因子的分泌具有重要作用。RORγt是核激素受体超家族成员。小鼠 RORγt蛋白由 Rorc基因编码，位于 3号染色体上。Rorc基因编码具有不同起始位点的RORγ和 RORγt两种亚型。RORγ特异性外显子1、2与 RORγt特异性外显子 1和共同的外显子 3、11拼接，形成了两个仅仅具有不同氨基末端的蛋白［11-13］。RORγt仅在淋巴细胞表达，最初由于其在胸腺 T细胞发育以及二级淋巴器官形成中的调节作用被发现。研究发现，RORγt缺乏小鼠 Th17数量显著下降。此外，RORγt+T细胞数量与IL-17表达呈正相关，体外研究也证实，缺乏 RORγt的CD4+T细胞 IL-17表达显著降低［14］。初始 CD4+T细胞高表达 RORγt能够显著促进 IL-17、IL-17F和 IL-22表达［15］。利用 RORγt转基因动物模型研究结果显示，RORγt高表达小鼠在给予 OVA致敏和激发后，形成了以 Th17细胞因子分泌为主导的皮质激素不敏感的中性粒细胞增多表型，IL-6和中性粒细胞趋化作用相关的介质表达显著增加［16］。RORα在促进 Th17分化中的作用没有 RORγt明显，Rora基因缺失对 IL-17产生的影响较小［17］。

信号传导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在 Th17分化中具有重要作用，其能够在 IL-6的刺激下活化，进而激活 RORγt，促进 Th17分化。STAT3缺陷的 T细胞 RORγt表达显著降低，Th17分化功能明显受到抑制［18］。利用逆转录病毒将STAT3转导进入分化的 T细胞后，IL-17分泌显著增加［19］。动物实验研究显示，CD4+T细胞内 STAT3基因缺陷引起小鼠 IL-17产生显著减少，并明显抑制 IL-17诱导的病理反应［20］。染色质免疫共沉淀（chromatin immunoprecipitation，ChIP）研究显示 STAT3能够与 il-17基因启动子结合，促进 Th17发育相关的多种细胞因子转录［20］。此外，STAT3还能够结合和调节 il-21和 il-23基因［10］。

IKKα（inhibitor of NF-κB kinase α）是 NF-κB家族成员，参与调节 Th17分化。IKKα存在于静止 CD4+T细胞的细胞核，一旦 T细胞开始向 Th17分化，IKKα与il-17a基因结合，促进组蛋白 H3磷酸化和 NF-κB依赖的il-17a转录活化，说明 IKKα通过激活 il-17a基因参与Th17分化［21］。 IκBζ是 NF-κB家族另一成员，能够与RORγt协同作用，调节 Th17发育［22］。作为 NF-κB家族转录因子，c-Rel也能够促进 Th17分化［23］。

IRF4是干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）家族成员，在Th2分化过程中能够促进 GATA3表达。研究发现，IRF4缺陷 T细胞在 IL-6和 TGF-β诱导下，产生 IL-17的功能受到明显抑制［24］，说明其在 Th17分化中同样具有重要作用。IRF4磷酸化能够调节 IL-17和IL-21产生［25］。另有研究显示，IRF4可能与 STAT3协同作用诱导 RORγt表达。Batf是AP-1转录因子家族成员，具有抑制 AP-1转录活性的作用。研究显示 Batf对 Th17分化至关重要，Batf-/-小鼠 Th17分化完全受到抑制［26］。

2 Th17及其相关细胞因子在支气管哮喘中的作用

2.1 Th17在支气管哮喘中的作用

研究显示，Th17在哮喘发病中具有重要作用，与哮喘患者外周血中性粒细胞比例增高以及皮质激素抵抗等重症哮喘具有显著相关性。Th17能够通过促进 IL-8产生直接募集和活化中性粒细胞［27］，也能够通过促进邻近细胞分泌集落刺激因子（colony stimulatory factors，CSF）和趋化因子CXCL8，间接参与中性粒细胞募集和活化［1］。此外，Th17能够激发人原代支气管上皮细胞 CXCL类趋化因子和黏蛋白［28］以及肺上皮细胞 CCL20产生，参与支气管哮喘炎症反应［29］。大量研究证实，Th17能够促进支气管哮喘中性粒细胞性炎症和气道高反应性（airway hyperreactivity，AHR）。Wilson等［30］的研究显示通过气道致敏较通过腹膜致敏的支气管哮喘小鼠模型具有更强的 Th17炎症反应，并形成了IL-17依赖性的气道中性粒细胞增多和 AHR。Zhao等［31］研究显示腹腔和黏膜抗原致敏以及激发均能诱导 Th17炎症反应以及由此引发的气道重塑，该过程不依赖 Th2反应。

2.2 IL-17A和 IL-17F在支气管哮喘中的作用

IL-17A是最早被发现的 IL-17家族细胞因子，随后IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）先后被发现［32］。IL-17家族细胞因子是由二硫键连接的具有二硫键特征的同源/异源二聚体糖蛋白［33］。IL-17A包含 155个氨基酸，与 IL-17F具有 55%的同源性。在某些由尘螨或者臭氧诱导的哮喘气道炎症动物模型中，IL-17A促进 AHR和气道重塑，但是对气道嗜酸性粒细胞和 Th2细胞在气道局部募集没有显著影响。哮喘患者痰中 IL-17A水平与其对乙酰甲胆碱（methacholine，Mch）诱导的 AHR增高呈正相关［34］。研究显示，哮喘患者的纤维细胞在受到 IL-17A刺激后明显增殖并分泌促炎细胞因子，进而促进中性粒细胞募集和AHR；此外，IL-17A还间接促进该细胞表达平滑肌 α-actin［35-36］。Zijlstra等［37］研究了 IL-17A是否参与诱导皮质激素不敏感，其采用人气道上皮细胞株 16HBE，观察了 IL-17A在布地奈德对 TNF-α诱导的 IL-8产生中的作用，其结果显示IL-17A诱导了气道上皮对糖皮质激素治疗不敏感，该过程可能由磷脂酰肌醇 3激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）活化以及其下游的组蛋白脱乙酰酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的活性介导。IL-17A和 IL-23能够通过肺部树突细胞（dendritic cell，DC）表面表达的 toll样受体 6（toll like receptor 6，TLR6）介导真菌孢子诱发的哮喘炎症反应［38］。哮喘患者外周血单个核细胞（peripheral-blood mononuclear cell，PBMC）和肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中 IL-17F显著增高［39］。肺部上皮过表达 IL-17F能够引起淋巴细胞和巨噬细胞侵润以及黏液分泌增加。IL-17F基因沉默小鼠给予抗原激发后，气道中性粒细胞数目显著降低，Th2细胞因子产生明显增加，嗜酸性粒细胞功能明显增强［40］，提示 Th17与 Th2之间可能存在分化拮抗作用。哮喘患者肺部、痰液、BALF以及血清IL-17A/F表达显著增高［41］。IL-17A和 IL-17F能够诱导机体固有免疫细胞和上皮细胞分泌粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和 IL-8 （CXCL8），进一步诱导中性粒细胞产生和募集。在 IL-17家族细胞因子中，IL-17A和 IL-17F与哮喘严重程度和肺部中性粒细胞募集的关系最密切［42］。重度哮喘患者痰液中IL-17水平显著增高，且与中性粒细胞数量和趋化因子 IL-8显著相关［43］。中重度哮喘患者支气管黏膜下 IL-17A和IL-17F表达显著增加，对这部分患者的诱导痰研究发现，大部分患者出现中性粒细胞性炎症，重症患者更明显［41，44］。

2.3 IL-22在支气管哮喘中的作用

IL-22是 Th17分泌的一种细胞因子，能够作用于上皮细胞和气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cell，ASMC），促进ASMC增殖，在AHR具有重要作用。IL-22在小鼠哮喘模型中具有致炎和抗炎双重作用［45-47］。在 OVA诱导的小鼠哮喘模型致敏阶段，中和 IL-22能够显著阻碍哮喘的典型特征。相反，在抗原激发阶段，中和 IL-22显著增强炎症反应，这与 IL-22具有黏膜屏障功能的作用一致。Takahashi等［46］的研究显示，给予 IL-22中和抗体能够增加气道局部抗原诱导的 IL-13产生、嗜酸性粒细胞募集和杯状细胞增生，促进 IL-25产生；另一方面，鼻内给予重组IL-22缓解了抗原诱导的嗜酸性粒细胞在气道募集。IL-22能够显著抑制 IFN-γ诱发的人气道上皮细胞趋化因子分泌引起的炎症反应［48］。基于 IL-22过表达系统的研究发现，IL-22能够通过 IL-10抑制 OVA暴露引起的过敏反应的发展［49］。在真菌诱导的慢性哮喘模型中，IL-22显示出显著的促炎作用［50］，提示在不同的炎症微环境中，IL-22具有不同的调节作用。另有研究显示，哮喘患者随着疾病严重程度的增加，血浆 IL-22水平逐渐增高［51］。

2.4 IL-23在支气管哮喘中的作用

IL-23由 p19和与 IL-12共用的 p40亚单位组成，主要由 Th17、巨噬细胞、DC等细胞分泌，对 Th17扩张和生存至关重要。动物实验研究发现，哮喘小鼠 IL-23水平显著升高，抑制 IL-23通路能够显著逆转 OVA诱导的哮喘气道炎症反应［52］。IL-23-Th17细胞轴能够促进 Th2介导的嗜酸性粒细胞性气道炎症［53］。此外，IL-23具有促进哮喘小鼠中性粒细胞侵润的作用。Th17介导的哮喘炎症反应部分通过其表面表达的 IL-23R完成，提示 IL-23在 Th17炎症反应中的重要作用［54］。Ciprandi等［55-56］的研究显示，哮喘患者血清 IL-23水平显著升高，平均第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in the 1 s，FEV1）以及 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）显著降低，提示 IL-23 与 FEV1和 FEV1/FVC呈负相关。

2.5 IL-25在支气管哮喘中的作用

IL-25，即 IL-17E，是 Th17家族另一重要的细胞因子。研究显示中度哮喘患者血浆 IL-25水平显著增加［51］。Sharkhuu等［57］研究了 IL-25在支气管哮喘动物模型中的作用，结果显示气道内给予 IL-25能够诱发明显的 AHR、嗜酸性粒细胞炎症反应、黏液分泌增加以及肺部 Th2细胞因子分泌显著增加，该研究进一步证实 IL-25诱导的AHR依赖于 Th2细胞因子，在缺乏 IL-13及其相关信号转导途径的情况下，IL-25诱导的炎症反应明显减弱。Ballantyne等［58］的研究同样证实了 IL-25在支气管哮喘中的重要作用，其用 IL-25中和抗体阻断 IL-25后，发现哮喘小鼠AHR显著减轻；在小鼠抗原致敏阶段给予 IL-25中和抗体显著降低 IL-5和 IL-13水平，抑制嗜酸性粒细胞侵润和杯状细胞增生，减少血清 IgE分泌；抗原激发阶段给予 IL-25中和抗体抑制 AHR的效应更明显，提示 IL-25能够诱导明显的Th2炎症反应。

3 结语

支气管哮喘是一种多细胞参与的异质性的慢性气道炎症性疾病，发病机制较为复杂，Th17在其中具有重要的作用，尤其是外周血中性粒细胞数量增高和皮质激素抵抗的患者，说明其与中性粒细胞增多哮喘表型、中重度哮喘以及难治性哮喘具有相关性。虽然 Th17及其相关细胞因子在哮喘中的作用已经得到揭示，但是哮喘的发病是个复杂的过程，其具体作用途径和分子靶点仍未完全明确，需要大量进一步的深入研究来揭示。其分子途径认识的完善对新的靶标发现和哮喘治疗药物的研发具有重要意义。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.02.012

国家重点基础研究发展计划（973计划）（2009CB523001）；国家自然科学基金面上项目（81173390、81403476）；中国博士后科学基金（2014M561411）

200040上海，复旦大学附属华山医院中西医结合科/复旦大学中西医结合研究所

董竞成，Email：jcdong2004@126.com

2014-10-11