肾素-血管紧张素系统与中医药防治高血压病的相关性研究进展

·综述与进展·

肾素-血管紧张素系统与中医药防治高血压病的相关性研究进展

卢健棋，温志浩

关键词：高血压病；肾素-血管紧张素系统；中医药防治

高血压病是脑卒中、冠心病等血管事件的重要危险因素，据《中国心血管病报告2011》报道，我国高血压病患病人数达到2亿，男性高血压病患病率达到30.09%，女性则为24.79%，对其进行有效控制非常重要。然而，在全世界范围内，虽然随着临床指南的建立，改良了治疗策略，但是治疗效果尚未取得重大进展。为制定有效的预防措施需要进一步了解影响血压控制的始动因素和长期影响因素[1]。肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)在人类及动物模型的高血压病形成中均起着关键的作用，抑制RAS被认为是临床上治疗高血压病和减少心血管疾病风险的基石。中医药针对此病理基础进行了很多临床和基础研究，其中也得到了很多防治的启迪，现对近年来的相关研究进行综述。

1中医辨证与RAS相关性研究

高血压病在中医学中属于“眩晕”范畴，大量证据显示中医学辨证论治高血压病有着确切的疗效。RAS与高血压辨证分型的相关性研究主要集中在肾素活性(plasmatic renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平、基因多态性等几个方面。

1.1PRA及AngⅡ水平辛效毅等[2]检测了132例不同证型的高血压病病人及48名正常对照组血浆AngⅡ、内皮素(endothelin，ET)水平，发现肝阳上亢型高血压病病人血浆AngⅡ水平较健康人明显升高，提示RAS系统水平偏高可能对肝阳上亢型病机形成起一定作用。阴虚阳亢型病人血浆AngⅡ水平降低最明显，肝阳上亢与阴虚阳亢型病人AngⅡ水平差异有统计学意义，说明两型间有不同的代谢特点。在兼证中AngⅡ水平在夹痰瘀时明显降低，提示AngⅡ降低可能与阴虚阳亢夹痰瘀密切相关。唐兴荣[3]纳入脾肾阳虚型、肝阳上亢型高血压病病人及正常人各110例，检测其血PRA及AngⅡ水平，结果显示：与对照组比较，肝阳上亢型病人的PRA、AngⅡ水平显著升高，而脾肾阳虚型病人的PRA明显降低，AngⅡ水平差异无统计学意义；脾肾阳虚型病人的PRA及AngⅡ水平则显著低于肝阳上亢组。高扬等[4]对136例高血压病病人，包括肝胆湿热证36例，痰湿壅盛证39例，阴虚阳亢证29例，肝阳上亢证32例，分别进行血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、AngⅡ的测定，结果显示：各组间AngⅠ水平，阴虚阳亢证>痰湿壅盛证>肝阳上亢证>肝胆湿热证；各组间AngⅡ水平，阴虚阳亢证>痰湿壅盛证>肝阳上亢证>肝胆湿热证。余阳洋等[5]对123例老年高血压病合并颈动脉粥样硬化病人测定AngⅡ水平，结合四诊进行中医辨证分型，分析结果显示：①不同中医证型间AngⅡ水平：痰湿壅盛>阴阳两虚>阴虚阳亢>肝火亢盛；②高血压分级间AngⅡ水平：高血压病1级<高血压病2级<高血压病3级；③高血压危险分层间AngⅡ水平：低危组<中危组<高危组<极高危组。最后得出结论：老年高血压病并颈动脉粥样硬化病人AngⅡ水平与痰湿壅盛型、阴阳两虚型关系密切，与高血压分级、高血压危险分层存在相关性。严威等[6]则报道肝火亢盛型的PRA、AngⅡ水平明显高于非肝火亢盛组。近年来，该方面的研究呈现逐渐减少的趋势，同时也有少数学者提出了不同的声音。高喜源等[7]将122例受试者分为4组，即肝阳上亢组、阴阳两虚组、痰湿壅盛组和正常对照组，应用放免法检测其AngⅡ水平，结果显示4组间差异无统计学意义，故其提出AngⅡ与中医辨证分型无相关性。

作者单位：广西中医药大学第一附属医院(南宁 530023)，E-mail：lujianqi666@163.com

1.2相关基因多态性研究基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性，以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。目前已证实基因与高血压之间存在相关性，而RAS相关基因则是研究的热点，已知血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE) I/D基因型、血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因以及AngⅡ 1型受体(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT 1R)基因等的多态性被认为与高血压发病有关[8-10]。基因多态性和辨证论治同样是个体化诊治的体现，藉此有学者提出基因多态性与高血压病中医证候类型的多样性可能存在着共同的作用背景[11]，众多研究者也就此开展了很多工作。

董昌武等[12]研究表明，高血压病阴虚阳亢型可能与ACE基因DD型有关联。严威等[6]研究则发现肝火亢盛组的病人ACE基因DD型比率以及D等位基因频率明显高于非肝火亢盛组。骆杰伟等[13]采用队列研究的方法，将高血压病中风先兆证病人与正常人各116例对比，检测其ACE(I/D)基因型，结果提示ACE-DD基因型频率在高血压病中风先兆证组显著高于对照组。

王伟等[14]研究发现AGT基因M235T多态性与高血压病有显著相关性，肝火亢盛型其M235T突变频率明显增加，T/T纯合子比例明显高于对照组。万迎新等[15]采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法，检测168例原发性高血压病人和42名正常人群AGT M235T基因突变频度，结果发现在AGT M235T基因型突变方面，中医证型肝火亢盛型与阴阳两虚型比较，TT型纯合子出现频率更高。邢齐树等[16]研究发现高血压病肝火亢盛型AGT M235T基因TT型频率及等位基因T频率显著高于健康对照组，由此提出高血压病肝火亢盛型可能与AGT M 235T基因TT型有关联。

万迎新等[17]通过检测168例高血压病病人ATR1基因mRNA的表达，发现肝火亢盛型与阴阳两虚、阴虚阳亢型比较，肝火亢盛型mRNA的表达量最高。董昌武等[18]选择120例高血压病病人，中医辨证分型为肝火旺盛型、阴虚阳亢型、阴阳两虚型、痰湿壅盛型，另选取正常对照组30名为研究对象。研究发现在中医各证型中，ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因在阴阳两虚型与正常对照组比较差异有统计学意义，提示阴阳两虚型可能与ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因相关联。

廖慧玲等[19]以泸州地区140例高血压病病人和40名正常对照者为对象，研究结果发现：M235T正常对照组除与肝火亢盛证差异无统计学意义外，与其他证型间差异均有统计学意义，阴虚阳亢证与阴阳两虚证之间基因型差异无统计学意义，其余各证之间两两比较差异均有统计学意义，由此认为中医实证和虚证之间基因多态性可能存在差异。

ACE、AGT、AT1R 3个基因通过不同的途径调节血压，其基因多态性除了体现在不同种族的人群差异外，还与年龄、性别、生活习惯、病理状态等有着密切的联系。在今后的研究中，应将辨证结合个体基因表型，从而有助于提高辨证的可信度，并纳入更多的基因数据相关信息，而在基因多态性的研究方面也应考虑到不同证型之间的差别[11]。总之，在高血压病的中西医结合诊治过程中，中医辨证与RAS相关基因多态性应该是相互结合的有机体，应综合考虑以更好地指导治疗。

2中医治疗与RAS相关性研究

阴虚阳亢是高血压病的最常见证型，研究发现具有滋阴潜阳、镇肝熄风作用的中药汤剂和针灸、浴足等常用中医外治疗法，对高血压病病人的RAS有调节作用。

姜春雪[20]选取阴虚阳亢型老年高血压病病人60例，随机分为治疗组及对照组各30例，治疗组在对照组基础上加用镇肝熄风、滋阴安神之加味建瓴汤，结果发现，该方可降低阴虚阳亢老年高血压病病人的AngⅡ水平。张稳[21]将中医辨证为阴虚阳亢、瘀血阻滞证病人122例随机分为治疗组及对照组，治疗组给予复方钩藤降压宁片，对照组给予依那普利，结果发现复方钩藤降压宁片可更有效改善高血压病病人头晕、头痛等常见症状，降低AngⅠ和AngⅡ。潘立敏[22]应用具有滋阴潜阳，活血通脉作用的天麻舒心方治疗老年高血压，发现可更有效的降低PRA、AngⅡ水平。曹敏等[23]研究发现，具有镇肝熄风、滋阴潜阳作用的脉舒平袋泡茶可有效降低高血压病病人血压，降低AngⅡ水平。全毅红等[24]观察发现疏血通注射液可降低老年高血压病病人血浆AngⅡ水平，升高PRA。黎小华[25]采用西药联合腹针治疗高血压病，发现该法可以明显抑制肾素释放。陈建兴[26]研究邓铁涛浴足方对高血压病肝阳上亢型的临床疗效，提出在西医基础降压治疗的前提下，邓铁涛浴足方能显著降低病人的收缩压、舒张压和平均动脉压，明显改善病人临床症状，如头痛、头晕、失眠等，提高病人的生存质量，其降压机制可能跟抑制肾素的释放有关。

3实验研究

中医药对高血压病和RAS相关性的实验研究近年来进行的比较活跃，主要是集中在调肝肾及益气活血等中医治法对自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)循环和组织RAS的作用方面。Bai等[27]发现葛根素联合非洛地平可更有效地降低收缩压和心率，降低AngⅡ和提高Ang(1-7)水平，下调肾脏ACE和AT1，防止肾脏纤维化。刘慧敏[28]发现清肝降压饮可明显降低SHR的血压、左心室重量指数和血浆AngⅡ含量。李浩等[29]采用具有平肝熄风、滋阴潜阳之功效的降压胶囊干预SHR，结果提示该法可降低血压和循环AngⅡ水平，并提出其治疗机制与抑制心肌AngⅡ AT1受体mRNA含量的增加和降低其蛋白的表达有关。潘毅等[30]采用体外培养SHR血管平滑肌细胞的方法，观察“调肝肾、祛痰瘀”复方(调方)含药血清通过干预局部RAS逆转血管重构效应，结果发现调方含药血清可降低细胞内AngⅡ含量和ACE活性，这可能是使血管平滑肌细胞增殖肥大作用减弱的机制之一。同时，调方含药血清可抑制ACE基因的表达，提示其降压作用机制和逆转血管重构的机制可能是通过RAS起作用。

曲怡等[31]通过动物实验发现，健脾益气活血汤可有效降低血压、ET-1和AngⅡ，调控血管内皮舒缩因子的分泌与释放平衡，改善血管内皮功能，减轻血压增高引起的血管内皮功能障碍。刘宇[32]以芪参健脾方干预SHR，结果发现该方可能是通过降低肾组织中Ang Ⅱ的水平，上调基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMP)-1、下调MMP-2、MMP-9的基因表达，从而起到肾脏保护作用。杨兴才等[33]以三七花温浸剂灌服干预SHR 8周，结果发现该药可通过降低AngⅡ和ET-1水平，在一定程度上逆转心室肥厚。张顺利[34]研究发现新血府逐瘀汤联用卡托普利可升高SHR血清NO浓度，降低血清AngⅡ浓度，降低左心室质量指数和胸主动脉中膜厚度等血管重塑相关指标，单独应用则没有类似效果。

4结语

RAS研究的序幕自1898年发现肾素开始展开，许多研究表明RAS与高血压有非常密切的联系。RAS由肾素、血管紧张素及其受体构成。肾素转化AGT为AngⅠ，ACE去掉 AngⅠC-末端双肽转化为AngⅡ。AngⅡ作用于AT1R，产生收缩血管与促进醛固酮释放等作用。RAS是循环和细胞中与酶生化反应相关的等级性有机网络系统，包括循环和组织RAS。在高血压的初期，循环血中的RAS被激活，参与了血压的初始升高过程，而在高血压病后期心脑肾血管等局部组织的RAS活跃参与了高血压状态的维持及其后的靶器官损害[35]。此外，近期发现的糜蛋白酶、ACE2、Ang(1-7)和 Apelin 等RAS活性成员，也让人们对RAS有了全新认识[36]。

中医学对RAS与高血压病的相关性研究自20世纪70年代展开，进行了很多研究，初始的研究多从循环PRA和Ang水平进行分析，近年来，随着对激素水平与血压关系的认识加深，研究者的视线已逐步转至组织RAS和基因多态性等方面，不过仍有很大研究空间可供展开，其中包括：在实验研究方面，①对RAS多个新成员的研究尚有待进一步加强。完整的RAS目前可以归纳为2条轴：AngⅡ(1-8)-ACE-AT1轴和Ang(1-7)-ACE2-Mas轴，前者主要起病理生理作用，而后者可拮抗前者，起到保护心血管的作用。在未来的研究中，抑制前者促进后者将成为重点[37]；②可分阶段深入探讨中药拮抗组织RAS的作用，在不同阶段对中药调节循环和组织RAS的作用进行相应分析；③高血压是一种全身性疾病，可出现心、脑、肾等器官的动脉粥样硬化和血栓性疾病，目前发现RAS与血管动脉硬化及血栓形成均有较为密切的关系，特别是Ang(1-7)-ACE2-Mas轴对调控交感负载[38]、稳定斑块[39]、脑保护[40]、保护肾功能和改善心室重塑[41]等方面的作用已经受到了许多国内外学者的关注，该研究靶点在今后的中医药防治高血压研究中值得关注。高血压病是一种临床综合征，对全身多个脏器有损害作用，在临床研究中，应注重不同阶段的人群RAS相关指标与血压、靶器官损害、生存质量等临床指标相关性，扩大样本量和中心数，延长临床观察时限，为取得更全面的临床数据和提高临床证据级别作出努力。而在基因多态性的研究方面，在现今获得的临床成果基础之上，可开展前瞻性队列研究，结合中医体质分型和体质干预措施，以更清晰的了解中医药防治高血压病与RAS基因多态性的临床相关性。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-05-16)

中图分类号：R544.1R25.3

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．014

文章编号：1672-1349(2015)18-2073-04