质子泵抑制剂临床应用的药学监护

张石革

（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京100035）

质子泵抑制剂临床应用的药学监护

张石革

（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京100035）

质子泵抑制剂的问市拓展了抑酸药的作用途径，其对H+-K+-ATP酶有高度选择性，抑制胃酸形成的最后步骤，对基础胃酸、各种应激性胃酸分泌或出血，均产生有效的抑制作用。本文借助近4年国内医院临床应用数据，查阅近年来国内、外相关文献，进行归纳和分析，总结其国内应用趋势与应用中的风险，以及临床应用中的监护要点。应加强对质子泵抑制剂应用的监管，制订《临床应用指导原则》，权衡患者获益大于可能出现的风险，促进质子泵抑制剂的合理应用。

质子泵抑制剂；超适应证；应用风险；药学监护

质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPI）是一类抑制胃酸分泌药，其特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，自血浆进入胃壁细胞，聚集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键，抑制中枢和外周所介导的酸分泌。自第一代药品奥美拉唑于1988年在瑞士上市以来，经过近30年的临床实践，已成为酸相关疾病（胃十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征）的首选药。数以亿计的临床病例证明，PPI是一类相对比较安全的药物[1]。然而，伴随PPI应用人群的不断扩大，新发、严重的不良反应逐步显现，其潜在风险和不合理应用现象日益突出，尤其是过度使用问题，表现在用药范围（超适应证，手术、药物、应激性溃疡和出血预防性应用）、药物选择、给药途径与时间、剂量、疗程、不良反应和用药监护等方面。

1 PPI临床应用趋势与主要问题

依据《合理用药监测系统》（全国 909家三甲医院）数据显示：2010年全国药品销售总金额1 142.6亿元（化学药品种数为2 174种）；2011年总金额为1 458.4亿元（化学药品种数为2 203种）；2013年全国消化系统用药金额为267.5亿元，品种数为395种，其中PPI有6种，销售金额67.8亿元，占消化系统用药总金额的25.3%。其中，泮托拉唑、奥美拉唑分别排序于全部药品应用排序中的第6位、第13位。

1.1 PPI临床应用趋势

从PPI在2010-2014年国内4年中的应用频率和应用金额看，口服制剂相对于注射剂而言，增长迅猛。其中奥美拉唑2013年的应用频率相对于2010年增长23%，泮托拉唑增长79%，而埃索美拉唑和兰索拉唑增长迅速，分别为 975%和4 939%。在用药金额上，增速亦是如此，奥美拉唑2013年的应用金额与 2010年持平，泮托拉唑增长62%，而埃索美拉唑和兰索拉唑分别增长927%和4 309%。上述趋势说明：①PPI的临床应用增长迅猛。②埃索美拉唑和兰索拉唑的应用（应用频度和金额）增长数倍或数十倍，增幅极快，是在任何药品中所罕见的。③注射途径的增速远远高于口服途径，绝大部分是应用在预防性用药（应激性出血和溃疡、药物性黏膜损伤），而非治疗酸相关性疾病，说明临床PPI超适应证应用极为严重。④雷贝拉唑因无注射剂型，增速不甚突出。

1.2 PPI临床应用的主要问题

研究显示：全球每年因应用PPI耗费极大，约为70亿英镑[2]，其中70%为非临床应用指征。在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%，33%和67%并不符合用药标准[3-4]，国内亦是如此[5-7]。门诊处方中，符合 PPI适应证者不足40%。因此，合理使用PPI成为关键的问题。早在2008年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师不要过度处方PPI，文中指出，25% ～ 70%的PPI处方适应证掌握不当，其中 ＞ 90%是用于消化不良患者，仅此一项全球每年增加不必要的支出高达20亿英镑[8]。2011年2月，权威报导评价服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用PPI预防消化道出血的药效和经济学结果，对于消化道出血风险处于平均水平的男性服用阿司匹林同时联合PPI并无更好的效价比，可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9]。

1.2.1 超适应证应用 超适应证应用主要表现在预防上，预防性应用PPI主要是为预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生，包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等药所致的相关性胃肠黏膜损害、应激性溃疡、手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等预防。但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。

对预防手术刺激的应激性出血，术后进食可满足营养者，食物可以中和胃酸，应鼓励患者尽早进食，以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染者可以引起脑水肿和颅脑内压升高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统作用，破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡，引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血，应在高危期给予PPI短期预防。

1.2.2 超剂量和超疗程应用 Meta分析显示：大剂量PPI治疗消化性溃疡的疗效并非优于小剂量PPI，7项文献纳入1 157例患者分析结果显示：与非大剂量PPI组相比，大剂量PPI组（80 mg静脉注射，序贯8 mg/h静脉滴注72 h），患者在出血率（OR=1.30），手术干预率（OR=1.49），死亡率（OR=0.89）3项指标上，无统计学差异；亚组分析显示：初次内窥镜检查时，新近出血症状的严重程度、PPI的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10]。

美国FDA曾多次发出警告：要求医师尽量采取小剂量、短疗程，小剂量仍可获与高剂量同等疗效，不仅不良反应（感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉）显著减少，同时具重要的药物经济学意义。大量资料证明，PPI在服用6个月内是较安全的。对非处方药的使用，美国FDA要求1个疗程不超过14 d，1年内不超过3个疗程[11]。

1.2.3 溶剂选择不适宜 PPI具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构，稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[12]，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑注射剂仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶解后4 h用毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为pH 9.5～11.0，如以氯化钠注射液（pH 4.5～ 7.5）为溶剂，溶液可在20 min内色泽变为浅红色，应适当调整专用溶剂，并在4 h内滴毕[13]。且不宜与氯化钾注射液混合，不宜与多药液体混合，以避免效价降低。

1.2.4 服用时辰不正确 质子泵分为“活性泵”和“静息泵”，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。PPI仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物——活性泵的数量，食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋，促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵数量增加10倍[14]，也使PPI有足够的作用底物。

单纯增加PPI剂量并非增加效果和持续时间[15]，若大剂量时宜分 2次（早、晚餐）给药，机制在于：①分次给药可以增加PPI捕获活性泵的几率。②单剂量PPI已能达到所期望的胃内pH，增加剂量则只对胃内升高效果显著，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数。③人1日3餐，有至少3次活化泵的机遇，可使PPI有更多的作用底物。④重复给药可提高PPI的生物利用度。

鉴于PPI为前体药，需要在酸性环境中活化，同时 60%～ 70%的质子泵活化出现在餐后，即质子泵最活跃之时，仅约5%出现在空腹时，最佳服药时间是餐前0.5 h。益处在于：①PPI血浆达峰时间（30 min）短，餐前 0.5 h服用，PPI的血浆浓度高，同时进餐刺激泵活化，使血浆药物峰浓度与活性泵峰量的时间平行。服用PPI时间过早，质子泵未被激活而药物已经大部分消除；服用时间过晚，质子泵激活时药物尚未被吸收，血浆浓度和作用强度均未达峰。但奥美拉唑宜在餐前1 h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达33%～50%。②PPI不耐酸为肠溶制剂，服药时不宜嚼碎。③部分PPI（奥美拉唑、埃索美拉唑）有“酸突破现象”，即在夜间（晚22时 ～ 凌晨6时）可出现超过1 h的胃内pH≤4.0，同时质子泵的再生时段主要在夜间，因此，睡前服用 PPI抑酸效果不明显，若加用H2受体阻断剂（雷尼替丁150 mg）可显著提高治疗效果[16]。④与抗酸剂联合应用，可降低其生物利用度，这是因为抗酸剂可增加胃酸度，妨碍PPI的溶解，如需合用两类药应至少间隔30 m in。

2 质子泵抑制剂的临床应用监护

2.1 监护和筛选预防性用药的指征

无明显酸相关症状的消化不良者可应用助消化药或促胃肠动力药；胃酸过多者可应用胃黏膜保护剂、抗酸剂克服；一般手术无风险存在者或可进食者（无术后禁食）不宜应用PPI。

依据各国指南，可考虑预防性应用 PPI的临床指征包括[17-18]：①具有围术期高危因素之一（机械通气≥48 h，凝血功能障碍者，如血小板计数≤50× 109/L或国际标准化比值 ≥ 1.5），预防性应用PPI，尽可能涵盖出血危险期，渡过风险期应即停用。②手术持续时间 ≥ 4 h、应急状态时并发急性黏膜损伤、胃手术后引起的上消化道出血者。③重症疾病：脑出血、颅脑外伤、严重创伤（创伤积分 ≥16）、烧伤（面积 ≥ 35%）、ICU监护时间 ≥ 7 d、脊髓损伤、脓毒症、脏器移植、肝肾衰竭、重度黄疸、多器官衰竭、合并休克或持续低血压、重症急性胰腺炎。④全身麻醉及大手术后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤长期服用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、大剂量糖皮质激素（泼尼松剂量 ≥0.5 mg/（kg·d）或氢化可的松 ≥ 250 mg/d以上）可能引起溃疡和出血的高危人群和时段。⑥1年内有消化道出血史者；或潜血时间 ≥ 6 d。⑦胃内低pH者（pH≤ 1.3）。⑧高龄者（≥ 65岁）。

2.2 采用短程、适量给药

应激性溃疡和出血的高风险期集中在原发疾病初始的3～ 5 d内，少数人可迁延至2周，一旦风险解除，无须长程持续应用。①尽早给术后患者进食，以中和胃酸和建立胃肠黏膜的保护屏障。②预防性用药一般每日1次，老年肝功能异常、大量失血、严重创伤、重大手术者必须维持胃内pH 4.0～ 6.0者，则可补充1次或每日2次给药。③高危人群预防应激性溃疡发生，口服常规剂量PPI每日1次即可，不能口服给药者方可考虑静脉用药。④术前预防可在拟定术前1 d内给药；对于存在两个以上高危因素的危重症患者建议静脉给予PPI，以使胃内pH迅速上升至4.0以上。⑤预防用药疗程以患者停止机械通气、可耐受肠内营养、临床症状开始好转、临床出血风险降低或转出重症监护病房为限，但对于存在高胃酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤面积 ≥ 30%等）患者，建议用药至能进食满足所需营养时停药，避免无必要的长程用药。

2.3 规避禁忌证

①PPI对妊娠期妇女及儿童的安全性尚未确立，对妊娠及哺乳期妇女、儿童禁用。②PPI可掩盖胃癌症状，对疑有恶性肿瘤伴发胃溃疡者，必须排除恶性病变后再用，以免误诊。③对有药物过敏史者及高龄者慎用。④奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑服后偶见疲乏、嗜睡、视物模糊、意识模糊的反应。因此，对司机、高空作业、精密仪器操作者慎用，或提示在服后休息6 h后再从事工作。

3 监护质子泵抑制剂应用中的风险

3.1 骨与骨关节损伤

长程、高剂量应用PPI，通过抑酸和抑制钙吸收，可使骨折（髋、腕、股骨、脊椎）风险和数量增高，且老年患者发生率更高，并降低骨密度[19]，导致骨折和骨质疏松症[20]，其与剂量、用药时间密切相关。PPI所致骨与关节的风险机制在于：①破坏胃/十二指肠的酸性环境，间接影响钙的吸收，使血钙、血铁降低。②钙长期吸收不足将引起血钙降低，负反馈刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞所介导的骨质吸收。③破骨细胞与质子泵有关，破骨细胞的活性直接受PPI的影响，PPI可使破骨细胞骨吸收功能降低[21]。

一项病例对照研究探索PPI与髋骨骨折的关系，结果发现接受PPI治疗超过1年者髋骨骨折发生率为4.0/1 000人年，而未接受PPI治疗患者髋骨骨折发生率为1.8/1 000人年，在校正潜在混杂因素之后，接受PPI治疗超过1年的人群中接受PPI治疗与髋骨骨折相关性依旧显著[OR= 1.44，95%CI（1.30，1.59）][22]。研究同时发现PPI剂量和持续时间与髋骨骨折风险存在剂量-效应关系，且女性比男性的剂量-效应关系更加明显。研究发现在接受PPI治疗超过7年的人群中，骨质疏松性骨折的风险有上升趋势，且高于H2受体阻断剂[23]。美国一项研究入组61 806例女性受试者（其中3 396例服用PPI，10 016例服用H2受体阻断剂），随访1 005 126人年的结果显示：共发生21 247例骨折（其中1 500例髋关节骨折、4 881例前臂或腕部骨折、2 315例脊柱骨折），多变量分析结果发现：应用PPI者发生骨折的风险（OR），髋部为 1.00，前臂或腕部 1.26，脊柱1.47，总体风险1.25，而H2受体阻断剂总体骨折风险仅为1.08[24]。

3.2 影响营养吸收与代谢障碍

3.2.1 低镁血症 应用PPI 3个月以上有发生低镁血症的风险，严重时表现为手足搐搦、谵妄、惊厥、癫痫发作、心房颤动、室上性心动过速和心电图QT间期异常等。对需长期治疗者，尤其是联合应用地高辛、利尿剂或其他可致低镁血症药品时，应及时监测和补充镁剂（门冬酸钾镁），美国FDA[25]于2012年、国家食品药品监督管理总局于 2013年分别发布警告：应在治疗前、中监测血镁，必要时停用PPI。

镁在肠道通过被动扩散、主动转运两种机制吸收。目前PPI引起低镁血症的机制尚不明确，推测可能包括：①PPI导致胃肠道镁丢失。②PPI影响酸分泌小管腔内的酸度，影响肠道对镁吸收与转运[26]。③肠道pH变化或膜瞬时受体电位阳离子通道（TRPM 6/7）杂合子携带者干扰通道对镁离子的主动转运作用所致[27]。

3.2.2 维生素B12缺乏 维生素B12和其他营养元素的吸收障碍可能源于胃黏膜萎缩和胃酸缺乏。上段小肠对胃酸吸收的减少导致胃肠道细菌的过度增殖，从而使维生素B12的消耗增加。目前多数研究均证明PPI会阻碍结合蛋白中维生素B12的吸收[28]。一项研究论证抑酸和老年人（65岁以上）维生素B12缺乏之间的关系，发现长期使用PPI的人群维生素B12缺乏的风险比短期使用H2受体阻断剂或PPI的大为增加[OR=4.45，95%CI（1.47，13.34）][29]。

一项前瞻性定群研究中，131例患者接受长期PPI/H2受体阻断剂治疗卓-埃综合征。研究数据表明长期使用奥美拉唑患者（平均治疗4.5年）血清维生素 B12水平有所下降[30]。

3.2.3 铁元素缺乏 长期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，导致铁元素吸收障碍[28]。有自主副交感神经切断术、胃切除术、萎缩性胃炎病史的患者更易出现缺铁性贫血。

3.3 导致感染

3.3.1 肺部感染 PPI导致肺部感染与3个因素有关：①通过抑酸使胃内pH升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不仅存在于胃壁细胞，也存在于呼吸道的腺体细胞，PPI通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。③PPI降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险[31]。尤其是近期采用PPI治疗者感染风险更大[OR=3.1，95%CI（4.0，7.1）]。目前临床研究和Meta分析得出PPI增加院外获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）风险的结论[32]。

3.3.2 艰难梭状芽孢杆菌感染 胃肠道黏膜及其拥有的正常菌群可通过复杂机制（占位、屏障、抑菌、免疫等）防止局部和全身感染的发生，PPI的长期使用可破坏这一保护机制，引起感染。PPI引起肠道感染的机制包括：①PPI抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特异性保护，导致胃肠道细菌群过度生长繁殖。②在低胃酸情况下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶彻底消化降解，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类增加将促进某些细菌的生长，从而改变肠道正常菌群结构。③PPI延长胃排空时间和降低胃黏液黏度，削弱胃肠道的自我保护能力，增加胃肠道感染风险。PPI导致的肠道菌群失调是感染性腹泻的高危因素，尤其是院内艰难梭菌感染性腹泻（CDAD）[33]。且抑酸强度与艰难梭菌感染风险之间呈剂量-效应关系，长程应用PPI可使艰难梭状芽孢感染复发[34]。

国外对1 166例应用甲硝唑和万古霉素治疗的艰难梭菌感染患者进行调研，其中527例（45.2%）曾在诊断后14 d内服用过PPI。使用PPI的艰难梭菌感染复发率为25.2%，而非使用PPI者为18.5%（校正HR=1.42），尤其80岁以上和不针对艰难梭菌感染选用抗菌药者（OR=1.71）的复发风险更高[35]。一项系统性回顾研究纳入 126 999例患者，证实CDAD与PPI治疗有关[36]，但OR低于其他肠道感染[OR=2.05，95%CI（1.47，2.85）]。

3.3.3 自发性腹膜炎 肝纤维化腹水时，肠壁水肿通透性增高，肠蠕动减慢，肠道屏障作用减弱，细菌从肠道移位至腹腔并繁殖，同时PPI削弱胃肠道屏障功能，在自发性腹膜炎的发生中起着推波助澜的作用。多元统计分析显示，使用PPI是自发性腹膜炎独立危险因素[OR=4.3，95%CI（1.3，11.7）][37]。Meta分析结果也支持 PPI使用可增加腹膜炎的风险[OR=2.8，95%CI（1.8，4.2）][38]。

3.4 急性间质性肾炎（AIN）

PPI致AIN发生率约为1%，可能为PPI的类效应。一项研究纳入新西兰自2005-2009年的572 661例初始使用PPI且无肾病者，对最后确诊为AIN的46例患者，以及经出院诊断或死亡报告拟诊为AIN的26例患者进行统计学分析。依据72例AIN患者的年龄和性别，每位患者匹配10例对照，对其进行病例对照研究。根据入组前服用PPI的时间将患者分为3组：目前服药者（30 d内服用PPI）、近期服药者（入组前30～ 90 d内服用 PPI）、既往服药者（入组前30～ 90 d以上服用PPI）。分析结果显示，在确诊的46个病例中，比较暴露组和对照组，目前服药与既往服药的未调整OR为5.16[95%CI（2.21，12.05）]；加入未确诊的26个病例一起分析，结果也是一致的，即目前服用PPI比既往服用者患AIN的风险大[39]。

3.5 心律失常

PPI可致心律失常，并干扰血管内一氧化氮的产生，从而导致心脏病风险增加[40]。病例对照研究表明，与对照组比较，PPI可使病灶性心律失常增加[OR=3.6，95%CI（1.2，11.1）]，病灶性房性心动过速增加[OR=4.5，95%CI（1.3，15.7）]，右室流出道室性心动过速发生率增加[OR=4.5，95%CI（0.89，13.9）][41]。泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，诱导室性心律失常[42]。

3.6 胃与结直肠癌

PPI通过生理负反馈作用可诱发高胃泌素血症，长期使用PPI患者的血清胃泌素水平较未使用PPI患者升高2～ 6倍，进而增加胃癌、结直肠癌发生风险[43]。

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Pharmaceutical Care in Clinical Use of Proton Pump Inhibitors

Zhang Shige（The Fourth Clinical Medical College of Beijing University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

The development and use of proton pump inhibitors have expanded the functional mechanism of acid-inhibitory drugs.Proton pump inhibitor is highly selective to H+-K+-ATP enzyme，it can suppress the formation of gastric acid in the last step and has the inhibitory effects on basic gastric acid and stress gastric acid secretion or haemorrhage.This paper summarized the data of clinical application in hospitals in the recent four years through domestic and foreign literature review.The trend and risks of the application of proton pump inhibitors were analyzed，and the critical points in monitoring of clinical application were put forward.It was suggested that the supervision of the use of proton pump inhibitors should be strengthened，the Guiding Principles for Clinical Application of Proton Pump Inhibitors should be worked out and the benefit and possible risks in patients’application should be balanced so as to promote the rational use of proton pump inhibitors.

Proton Pump Inhibitors；Overindication；Application Risk；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.07.008

2015-04-02）

张石革，男，主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：jst_zsg@sohu.com