耐多药肺结核的免疫治疗研究进展

范琳



·综述·

耐多药肺结核的免疫治疗研究进展

范琳

耐多药肺结核患者具有肺部病灶较严重、空洞多、长期排菌等临床特征，免疫学方面具有外周血单核细胞分泌结核抗原特异性TNF-α及IFN-γ水平降低，调节性T细胞表达水平改变。免疫治疗主要对缓慢生长菌、胞内寄生菌、持留菌及休眠菌具有有效的辅助治疗作用，因此可对耐多药结核病的治疗带来希望。目前已经使用的免疫制剂有微卡、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等，具有应用前景的新的结核病免疫制剂有V5(原先是用来治疗慢性乙型肝炎、丙型肝炎的治疗性疫苗)、V7(其成分为M.vaccae)、结核分枝杆菌特异性片段疫苗(RUTI)等，亟待设计严谨、大样本的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)用于免疫制剂的研究，以提高耐多药肺结核的治愈率。

结核, 肺/治疗； 免疫疗法； 抗药性, 多种, 细菌

结核病免疫治疗的概念始于1891年，Koch用结核菌素培养液反复注射于肩胛骨皮下，想通过人体反复接触Mtb获得免疫力，结果却未得到理想的效果；20世纪初Friedmann使用龟分枝杆菌制成的菌苗，在部分患者取得了一定效果；随之，20世纪50年代开始一线及二线抗结核药物相继问世，尤其四联短程抗结核化疗治愈了大多数的结核病患者，结核病疫情曾经得到有效的控制，使得人们几乎忘记免疫治疗的存在及作用。但最近20余年，随着结核病疫情的卷土重来、耐药结核病越来越严重，严重影响着疫情的控制，免疫治疗结核病才重新得到人们的关注。

一、 耐多药肺结核的临床及免疫学特征

耐多药肺结核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)，指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药物敏感性试验(drug susceptibility test，DST)证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的肺结核[1]。临床上MDR-TB分为初始耐药及获得性耐药，前者为患者从未接受过抗结核药物治疗，或者抗结核药物治疗少于1个月，DST结果即确定为MDR-TB的患者。获得性耐药为既往有超过1个月的抗结核药物治疗的历史，包括曾经使用过一线或二线抗结核药物的患者。MDR-TB患者大多数为曾经使用过抗结核药物的获得性耐药者，临床上表现为长期慢性的咳嗽、咯痰、咯血或痰中带血，长期带菌患者常见，影像学表现为肺部浸润性、增殖性病灶及钙化灶共存、病灶分布广泛、大片的肺实变、多伴有空洞、肺大泡及支气管扩张等[2-3]。

MDR-PTB患者具有一定的临床免疫学特征。首先，MDR-PTB患者的辅助性T细胞(Th)免疫反应偏低。Tan 等[4]通过25例MDR-TB及23例敏感肺结核的研究发现，MDR-TB患者的外周血Th1及Th2免疫反应均出现较明显的受抑，且MDR-TB患者的γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-2及 IL-10表达下降，IL-4、 IL-6及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达上调。Fortes等[5]的研究也发现，MDR-TB患者的临床治疗效果差，该部分人群外周血Mtb抗原[早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)、抗原85(Ag85)B、PPD)特异性免疫细胞分泌IFN-γ的水平明显低于敏感肺结核。MDR-TB患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)分泌的结核抗原特异性TNF-α水平也是降低的[6]。

其次， MDR-TB患者的调节性T细胞(Treg)的表达也具有一定特征。Pinheiro等[7]研究发现，MDR-TB患者表现为PBMC结核抗原特异性CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞水平升高，同时以CD4+CD25+CD127-为表型特征的Treg表达也升高，抗原特异性免疫细胞分泌的IL-10水平升高、CD4+细胞来源的IFN-γ+T细胞比例降低；研究将MDR-TB患者的CD4+CD25+T细胞的功能先进行抑制，然后在ESAT-6抗原培养下IFN-γ的分泌水平由原来的降低逆转为升高，证明MDR-TB患者中的Th1免疫反应减弱是由于Treg细胞亢进抑制IFN-γ的分泌所致。Wu等[8]发现，MDR-PTB患者在进行肺叶切除术后CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞表达水平出现下降，术后比术前明显下降。以上结论为MDR-TB与敏感结核病(DS-TB)相比较Treg细胞表达升高；而Lim等[9]的研究则发现，DS-TB与活动性MDR-TB患者比较CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞的表达差异无统计学意义，而DS-TB与稳定状态的MDR-TB比较，后者的调节性T细胞水平下降明显，差异具有统计学意义。该研究认为，稳定状态的MDR-TB是指经过有效的抗结核药物治疗或者手术切除术后痰培养已经阴转6个月以上者。因此，MDR-TB的调节性T细胞表达与DS-TB相比较是表达升高还是降低，目前研究结论尚未统一。

关于MDR-TB患者的Th17的表达特征，Basile等[10]的研究认为，MDR-PTB患者PBMC的IL-17表达明显高于DS-TB患者，且IL-17表达水平的高低与感染菌株的基因型有关，与体内较高的细菌负荷呈正相关，IL-17的表达升高对MDR-TB患者肺部较严重的组织破坏可能具有重要的病理损伤作用。

二、免疫治疗对MDR-PTB的作用

由于MDR-TB的治疗难度大、预后不佳，目前缺乏足够有效的抗结核药物，因此免疫治疗成为治愈MDR-TB的希望。有效的免疫治疗旨在提高全身化疗的疗效，即提高痰菌阴转率、加快病灶的吸收、有助于肺内空洞的闭合，在细菌学的治疗目标上则有助于消灭胞内寄生菌、持留菌、缓慢生长菌及休眠菌，当然对辅助杀灭敏感、代谢旺盛的细菌则更加有效。有效的免疫制剂通过刺激体内的免疫细胞[T细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)]杀死胞内菌和持留菌。因此，透彻理解耐药肺结核患者体内的免疫特征及调节机制对研究免疫制剂至关重要[11]。在对结核病的治疗地位上，免疫治疗为化疗的辅助治疗方法之一。

三、常用的免疫制剂

目前已知的免疫制剂包括细胞因子、减毒菌株、免疫活性提取物和治疗性疫苗。

(一)细胞因子

细胞因子国内常用的为重组IL-2。IL-2辅助治疗肺结核已经在国内临床使用较长时间，但缺乏设计严谨的疗效学研究结果。国外一项研究采用重组IL-2辅助治疗初治涂阳肺结核(HIV阴性成人)，观察期为强化阶段2个月，研究发现IL-2辅助化疗2个月并未对细菌的清除、症状的缓解具有积极的作用[12]；该研究认为IL-2对初治肺结核的辅助治疗无明显疗效。Barnes[11]对该项研究结果进行了评论，认为IL-2辅助化疗的疗效主要体现在胞内菌，而初治肺结核的强化阶段主要集中在胞外菌、代谢旺盛的细菌；因此，IL-2的疗效在强大的化疗作用下显得微不足道，短期疗效观察可能是胞外菌的影响，不能充分说明IL-2对胞内已形成抗溶酶体膜的持留菌的影响。因此，在初治敏感肺结核的治疗强化阶段，补充单一细胞因子与有效的化疗相比显得微不足道，而免疫治疗发挥作用主要体现在耐药肺结核的治疗上。最近在小鼠动物实验中使用IL-2联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)辅助异烟肼及利福平治疗受MDR-TB菌株感染的小鼠，研究发现IL-2联合GM-CSF能提高MDR-TB小鼠的生存率、降低肺及脾脏的菌落计数，小鼠实验发现IL-2对辅助治疗MDR-TB有确切的疗效[13]。而以患者为研究对象，Johnson等[14]使用重组IL-2联合全身化疗治疗南非的MDR-PTB患者，研究发现MDR-PTB患者的外周血IFN-γ mRNA表达的基础水平较低，给予重组IL-2辅助治疗后IFN-γ及IL-2的mRNA表达均表现为明显升高，证明补充IL-2有助于提高MDR-TB患者保护性细胞因子的分泌。

IFN-γ作为免疫制剂,过去5～10年之间的研究认为，IFN-γ辅助治疗肺结核具有一定的疗效。如国内王琳等[15]将IFN-γ进行肌内注射联合抗结核药物治疗，发现IFN-γ干预组与空白对照组比较，痰菌转阴率差异无统计学意义，但治疗2个月及6个月末的病灶吸收率、IL-4的降低、IFN-γ水平的升高差异均有统计学意义。林存智等[16]采用雾化吸入重组IFN-γ治疗复治MDR-PTB患者，结果发现在治疗2个月末治疗组对痰涂片阴转及血红细胞沉降率下降差异无统计学意义，但是痰培养阴转率及病灶好转的差异具有统计学意义；作者认为补充IFN-γ对改善患者的免疫应答具有积极的作用，但是由于MDR-TB患者Th1及Th2的失衡及免疫功能更加低下，IFN-γ对其的作用不甚理想。国外多项研究认为，雾化吸入IFN-γ对辅助治疗MDR-PTB患者有确切的疗效[17-19]。近年来，Gao等[20]进行了一项Meta分析，共纳入9项研究，对IFN-γ辅助治疗肺结核的疗效及安全性进行综合评价，结论认为无论IFN-γ给予雾化、皮下或肌内注射均可加速痰涂片的阴转率及肺部病灶的吸收、减轻患者的结核中毒症状，但仍然需要大样本、设计严谨的随机对照研究予以证实，目前尚缺乏高质量的文献支持。

其他的细胞因子如IL-12、TNF-α抑制剂、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)抑制剂等临床尚未使用。

(二)减毒菌株

在减毒菌株中常用的免疫制剂有母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)菌苗(vaccae，微卡)、乌体林斯、卡介苗多糖核酸等。目前临床上最常用的是微卡，其为注射类药物，是1964年Benicke等首次从牛乳腺中分离到的一种快生长非结核分枝杆菌(NTM)，对人畜无致病性。微卡的作用机制是提高巨噬细胞产生H2O2、NO水平及促进T淋巴细胞正常增殖反应；增强淋巴细胞转化、巨噬细胞吞噬功能。基础研究和临床试验显示, 微卡具有双向免疫调节功能，对免疫功能低下和亢进者均有调节和治疗作用，已广泛用于结核病的免疫治疗，可辅助治疗活动性结核病，包括初治、复治、耐多药结核病及肺外结核等。Yang等[21]进行一项针对微卡辅助抗结核药物治疗初治结核病的Meta分析，共有54项研究纳入了分析，结果为微卡对辅助治疗初治肺结核痰菌阴转的相对危险度(RR)及95%的可信区间根据患者合并症的不同分别如下：在治疗随访末期，初治结核病无合并症者1.07(1.04, 1.10)；合并糖尿病者1.17 (0.92, 1.49)；合并乙型肝炎者1.02 (0.94, 1.10)；合并矽肺者1.46 (0.21, 10.06)；老年肺结核者1.22 (1.13, 1.32)。与对照组比较，微卡治疗对Th1型细胞因子(IL-2及TNF-α)及Th2型细胞因子(IL-6)的变化差异无统计学意义。微卡可有助于提高肺结核患者痰涂片的阴转率、加速影像学上局部结核病灶的吸收、有利于结核空洞的闭合。国内一项研究曾将微卡联合IFN-γ治疗初治涂阳肺结核，评估免疫治疗组的疗效及对细胞免疫功能的影响[22]；研究结果认为，两者联用作为免疫治疗辅助化疗能取得较佳的疗效，对于加速病灶的吸收、痰菌的阴转均有益。在最近发表的一篇综述中提及微卡对初治及复治肺结核具有肯定的治疗作用[23]，但文中指出这些研究大部分来自中国，在用药途径的选择及剂量上尚需要进行进一步比较及分析。因此，关于微卡的确切疗效及使用剂量等仍需要临床研究者进行进一步探索，以期获得最佳疗效。乌体林斯是灭活的草分枝杆菌，国内研究也发现其作为辅助治疗可有效治疗MDR-PTB，主要表现在促进痰菌阴转率及空洞闭合率等[24]。与微卡的研究相似，该免疫制剂的研究报道也局限在国内的小样本研究，尚缺乏多中心、大样本的临床研究，以及缺乏长期随访的研究结论，对其使用的最佳剂量、疗程及使用的确切适应证也缺乏严格论证。

其他卡介苗多糖核酸等在临床使用不多，发表的研究也缺乏严格论证，其对MDR-PTB的免疫辅助治疗作用有待评价。

(三)免疫活性提取物

该类免疫制剂国内使用较多，常见者为胸腺肽、胸腺五肽。与乌体林斯类药物类似，该类药物研究的报道主要集中在国内。刘建强等[25]将胸腺肽与乌体林斯合用辅助治疗初治肺结核患者，研究结论是有积极的治疗价值。刘建春等[26]进行了胸腺肽辅助治疗糖尿病合并肺结核患者的疗效评估，认为糖尿病患者在控制血糖的基础上，胸腺肽辅助化疗能有助于提高患者的细胞免疫水平，加快病灶的吸收及痰菌的阴转。该类免疫制剂的治疗目标缺乏结核特异性，因此，在免疫辅助结核病、尤其是耐药肺结核上尚需要大样本、前瞻性的临床研究进行严格验证，目前缺乏高质量文献支持。

(四)治疗性疫苗

治疗性疫苗指治疗已经受Mtb感染个体的疫苗，包括潜伏感染及活动性结核病患者。过去传统的疫苗用于从未受结核感染的个体；未来大部分疫苗的目的是多重的，既能预防结核感染，也能有效清除体内潜伏感染的细菌，提高活动性结核病患者的抗结核疗效。目前的治疗性疫苗均处于不同的临床研究阶段，主要为Mtb抗原加细胞因子融合基因的多重疫苗，Ag85B-ESAT-6或Ag85B、ESAT-6等为基础加佐剂等合成的治疗性疫苗，融合表达Mtb复制期及休眠期蛋白的疫苗等。例如，其中比较瞩目的是痘病毒安卡拉表达抗原85A(MVA85A)疫苗，它是以痘苗病毒表达Ag85A蛋白。2012年发表的一项开放、Ⅱa期临床试验评价MVA85A在治疗结核感染人群的免疫原性及安全性，其中48例成人纳入研究，结果未发生疫苗相关的严重不良反应，且可诱导持久而强烈的多功能CD4+T细胞免疫反应[27]。另一项在非洲冈比亚的随机对照研究给予出生4个月的婴儿接种MVA85A，发现MVA85A疫苗接种后在婴儿体内的免疫反应至少可持续14个月，证明在结核病高负担国家中对于可能已有结核潜伏感染的人群接种MVA85A可发挥良好的保护性免疫效应[28]。基于以前对于MVA85A的研究基础，来自英国的一项非随机、开放、Ⅰ期临床研究提高了MVA85A的接种剂量并进行了观察，发现与过去使用的5×107PFU[空斑形成单位 (plaque-forming unit，PFU)]及1×107PFU剂量相比较，提高剂量达1×108PFU的MVA85A接种仍然具有良好的耐受性，且可增加抗原特异性T细胞IFN-γ的分泌，拓宽了该疫苗的安全使用剂量范围[29]。但是，2013年的相关研究却发现了不同的结论，一项在南非开普敦的双盲、随机、安慰剂对照Ⅱb期临床试验，评价MVA85A用于BCG接种过的健康4～6月龄、无HIV感染的婴儿的有效性、安全性及免疫原性。共入组了2797例婴儿，1399例MVA85A组，1398例安慰剂组，中位随访期为24.6个月，两组发生全身不良反应及严重不良事件的差异无统计学意义；在随访期MVA85A组结核病发生率为13%(1398例中发生178例结核病)，对照组结核病发生率为12%(1394例中发生171例结核病)，两组差异无统计学意义[30-31]。因此，虽然MVA85A疫苗耐受性佳，但在此项大样本、前瞻性的临床试验中却证明MVA85A在婴儿中不能发挥有效的抗结核感染的免疫效应。该项大样本Ⅱ期临床研究与既往研究得出相反的结论，使得MVA85A作为新型、有前途的结核病疫苗研究受到阻力及质疑。尽管如此，2014年英国的一项双盲、随机对照、Ⅰ期临床试验改变MVA85A疫苗的使用途径，使用气道喷雾给药与皮下注射进行比较，共有24名具有BCG接种史的健康英国成人纳入研究；结果表明，两种途径的疫苗耐受性均可，气道喷雾组受试者的支气管肺泡灌洗液中的免疫反应高于皮内注射组，而血清MVA抗体仅在皮内注射组中检测到[32]。作者认为MVA85A气道喷雾疫苗安全、可行、可诱导TB特异的黏膜及全身细胞免疫反应。同年另一项关于MVA85A疫苗的研究对该疫苗的效应持久性进行了评估，对成人、青少年、儿童或婴儿三组疫苗接种者进行了长达7年的随访，252例受试者，183例同意并完成了随访研究计划。结果表明，MVA85A在免疫功能健全者可诱导显著、持久的Th1细胞免疫反应[33]。因此，尽管仍然有较好的研究结果不断发表，但2013年在南非的大样本临床试验不佳的结果则影响了对疫苗后续研究的评价结果。

四、最新免疫制剂的研究进展

细胞因子IL-24是一种新型的肿瘤抑制因子，为细胞因子IL-10家族一个独特的成员。中国武汉的一项研究发现，结核病患者血清中的IL-24浓度显著降低，PBMC体外IL-24的表达降低，用小鼠感染Mtb后额外补充IL-24可起到结核特异的免疫保护作用。因此，IL-24细胞因子为基础的免疫治疗可刺激机体内结核特异的免疫反应，在新型的抗结核免疫治疗方面具有潜在的研究前景[34]。但其仅为短期的动物试验报告，很难证实其真实的治疗效果。

近年来研究报道较多的、临床疗效比较确切的新型免疫制剂V7，其成分为M.vaccae，被Longcom公司及Immodulon公司制成口服剂型，每片含有10 μg的灭活的母牛分枝杆菌菌苗。一项研究将43例肺结核患者随机进入V7组(22例)及对照组(21例)，为随机、安慰剂Ⅱ期临床研究，入选的患者有初治、复治及MDR-TB；研究观察1个月，V7治疗组痰菌清除率为31.8%、安慰剂组9.5%，然而两组在1个月的治疗转归的评价方面差异无统计学意义[35]。另一项类似研究，41例患者观察期1个月，治疗组及对照组的痰菌转阴率分别为72.2%和19%，平均体质量增长率V7组为2.6 kg(P=0.002)和对照组0.2 kg(P=0.69)[36]。因此，V7可作为潜在、有效的免疫辅助治疗，可提高结核病患者化疗的有效性及缩短化疗疗程。

另一有前景的免疫制剂为V5，V5原先是用来治疗慢性乙型肝炎(简称“乙肝”)及丙型肝炎(简称“丙肝”)的治疗性疫苗，从乙肝及丙肝病毒阳性者的血中分离，经过化学加工、加热灭活，是具有技术专利的口服制剂。由于V5含有天然的Mtb抗原成分，在进行V5治疗丙型肝炎的临床试验中发现其对结核病的治疗具有积极的作用。一项在乌克兰的研究使用V5免疫辅助治疗新发、复发及MDR-TB，此项研究为安慰剂对照、随机、Ⅱ期临床试验；34例成人患者入选研究，方法为V5口服每日1次连续30 d，餐前或餐后30 min口服，在DOT管理下进行；随访观察发现V5治疗组在体质量增长、痰涂片阴转方面都显著高于安慰剂对照组，无不良反应，可缩短疗程[37]。随后2012年发表了随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期临床研究的结果，该研究纳入123例结核病患者，发现V5治疗组1个月的痰菌阴转率达88.7%，安慰剂组仅14.8%，且证明V5辅助治疗对于初治、复发、初治失败、耐多药结核病及结核病合并HIV感染均有确切的疗效[38]。

此外，免疫制剂结核分枝杆菌特异性片段疫苗(RUTI)也是研究热点之一。RUTI由Mtb去毒素的片段组成的多抗原脂质体疫苗，可预防结核潜伏感染转变成活动性结核病，由西班牙的Archivel Farma公司研制，2006年初见报道。动物实验证明其可建立多抗原免疫反应，治疗靶点是化疗中残留的细菌，与结核化疗联合使用可激活巨噬细胞吞噬包含在坏死组织中的细菌。2010年已完成Ⅰ期临床试验，耐受性良好，其对MDR-TB可能具有较好的治疗效果， 是目前最佳的治疗性疫苗之一[23]。

其他免疫治疗制剂如MIP[过去表示为Mycobacterium.W，或者Mycobacteriumindicuspranii(Mw)，现在缩写为MIP]，为非致病的快速生长型非结核分枝杆菌中分离提取。通过初期豚鼠的动物实验研究发现，MIP辅助疗法可有效加速机体杀菌、改善结核病变程度、有助于活化抗原提呈细胞及肺内淋巴细胞、增强Th1保护性免疫及免疫抑制反应、减轻局部炎症及病理改变，且活的MIP可显示更强的免疫保护效应[39-40]。南非的Pandie等[41]进行了一项Meta分析，评估Mycobacterium.W作为肺结核的辅助治疗的疗效；研究共有3项临床试验(4篇论文)、368例受试者进入分析，其中包括173例Mw治疗组、168例对照组。结果显示，Mw能缩短痰菌阴转15 d的RR值为2.31(95%CI：1.75～3.06)， 缩短痰菌阴转30 d的RR值为1.83(95%CI：1.12～2.98)；治疗时间超过30 d后，治疗获益的患者仅为复治结核病患者。作者认为Mycobacterium.W免疫治疗受益主要体现在痰菌阴转方面，然而入选的研究均存在方法学上的瑕疵；因此，建议评估Mw的疗效还有待于设计良好、随机对照的更好的研究进行再评估。

五、免疫治疗存在的问题

(一)缺乏严格的临床研究进行论证

当今用来治疗结核病的免疫制剂种类及数量不少，但是真正有效用于临床的并不多，一些免疫制剂如胸腺肽、胸腺五肽、乌体林斯、重组IL-2等虽然已使用于临床，但仍然缺乏确切的临床研究来证实这些制剂的实际疗效。因此，缺乏多中心、随机对照、前瞻性、大样本的临床研究对现行的免疫制剂进行严格评估。

(二)免疫治疗的适应证及评价疗效的指标仍需明确

耐多药结核病是免疫治疗的适应证，但当今结核病进行免疫治疗的总的适应证尚未更新及深入明确。比如：合并糖尿病、矽肺，以及老年结核病等是否应该纳入适应证。其次，患者接受免疫治疗的血清学指标是什么？是否有一些生物标记能够灵敏地反映患者的细胞免疫功能，且随着免疫治疗的进行灵敏地反映治疗的疗效，目前尚缺乏考核免疫治疗疗效的灵敏指标。

(三)MDR-PTB的免疫调节机制尚未完全阐明

MDR-PTB患者具有一定的免疫特征，但是与药敏试验敏感的结核病相比较其免疫调控的确切机制又是如何？结核病的细胞免疫调节机制错综复杂，目前尚未完全明了。因此，阐明结核病、尤其是MDR-PTB的免疫调控机制，以便对未来进行更加有效的免疫治疗及研制治疗性疫苗奠定基础。

(四)免疫制剂存在一定程度的滥用及误用

由于免疫治疗的适应证尚未完全明确，对于部分免疫治疗能够获益的患者可能没有使用，而部分无需使用免疫制剂的患者却可能被超剂量、超疗程使用。临床上存在一定程度的滥用及不足使用的情况。应该注意到，免疫治疗是把“双刃剑”，使用得当疗效明显，使用不当不仅不会取得良好的卫生经济学效益，还可能加重患者的免疫病理损伤，甚至加剧病情的严重性。

六、小结

总之，MDR-PTB具有一定的临床及免疫特征，免疫治疗辅助化疗可有望提高MDR-PTB的疗效，缩短疗程。已在使用中的免疫制剂有微卡、IL-2等，不同种类的免疫制剂正在研发中；目前期待多中心、大样本、随机对照、设计严谨的前瞻性临床研究对免疫制剂进行严格评估；免疫调控及作用机制正在研究中，亟待更加有效的免疫制剂问世，造福耐药结核病患者。

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(本文编辑：薛爱华)

The research progress of immunotherapy in multidrug-resistant tuberculosis

FAN Lin.

Tuberculosis Center for Diagnosis and Treatment, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200433, China

FAN Lin, Email: fanlinsj@163.com

Multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients are clinically characterized by severe lesions, more cavities, long-term bacterium positive in sputum, decreased levels of Mtb antigen-specific TNF-α and IFN-γ, changed level of regulatory T cells. Immunotherapy have effective role on intracellular bacterium, slowly replication, persistent and dormant bacteria and is likely to bring therapeutic hope for multidrug-resistant tuberculosis. Up to nowM.vaccaeand IL-2 have been applied in clinics, some new immune reagents such as V5、V7 and RUTI have application prospect, random controlled trials with large sample and rigorous design are expected in immunotherapy research to improve the cure rate of multidrug-resistant Tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/therapy； Immunotherapy； Drug resistance, multiple, bacterial

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.013

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

范琳，Email：fanlinsj@163.com

2015-07-09)