环丝氨酸致癫痫发作四例

施伎蝉 蒋贤高 何贵清 蔡玉伟 宁洪叶 邱彩英



·病例报告·

环丝氨酸致癫痫发作四例

施伎蝉 蒋贤高 何贵清 蔡玉伟 宁洪叶 邱彩英

我国是结核病高负担的国家，耐药结核病一直是临床治疗的难点和基础研究的热点。环丝氨酸(D-Cycloserine)因与现有抗结核药物无交叉耐药性和肝毒性小，近年来用于耐药结核分枝杆菌的治疗逐渐增多[1]。但其不良反应也不容忽视，现就4例患者在使用环丝氨酸过程中出现癫痫进行报道，以引起临床医生的重视。

患者资料

例1 患者，男，49岁，体质量60 kg。2014年4月10日因咳嗽咯痰1年余入院。既往有饮酒史25年，约250 g白酒/d，已戒酒6个月，平素懒言少语。患者1年多前出现咳嗽，伴咯痰、消瘦，8个月前胸部CT检查报告：双肺继发性肺结核并左上肺空洞，双肺多发性间隔旁肺大泡，右上肺局限性轻度支气管扩张，管壁增厚。给予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”等抗结核药物进行治疗，治疗期间反复出现肝功能损伤。痰液结核分枝杆菌培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检查：痰培养确定为结核分枝杆菌。药敏试验结果：对异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、利福平、阿米卡星、氧氟沙星、左氧氟沙星、利福喷丁耐药；对利福布丁、卷曲霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸敏感；诊断为广泛耐药肺结核。于2014年4月12日纳入全球基金耐多药结核病防治项目，制定广泛耐药抗结核治疗方案：莫西沙星0.4 g，口服，1次/d；环丝氨酸 0.25 g，口服，2次/d；克拉霉素 0.5 g，口服，2次/d；卷曲霉素 1.0 g，静脉滴注，1次/d；阿莫西林、克拉维酸钾均1 g， 口服，2次/d；对氨基水杨酸0.8 g，口服，1次/d。并予维生素B6 0.1 g，口服，1次/d；异甘草酸镁150 mg进行护肝等对症支持治疗。2014年5月2日患者突发神志不清，四肢强直性抽搐，抽搐约2～3 min。考虑为继发性癫痫，给予安定5 mg 静脉推注(简称“静推”)、20%甘露醇125 ml静脉滴注、地塞米松10 mg静推，以及丙戊酸钠缓释片500 mg，口服，1次/d。10余min后，患者神志转清，无抽搐，同时停用环丝氨酸。2014年5月2日进行头颅CT检查，显示左侧颞叶脑沟加深。2014年5月6日进行头颅MR检查，显示左侧额颞部蛛网膜腔增宽。同时进行脑电图检查，提示轻度异常。目前，仍然对患者进行门诊随访，没有再次发生癫痫。

例2 患者，男，68岁，体质量54 kg。2014年6月15日因咳嗽、咯痰伴发热15 d入院。既往有“慢性阻塞性肺疾病”15年，长期口服茶碱缓释片。诊断肺结核2年，多次进行抗结核治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)，但是服药不规则。患者15 d前出现咳嗽、咯白黏痰，伴发热、胸闷气促，进行痰液结核分枝杆菌培养和药敏试验。痰培养确定为结核分枝杆菌；药敏试验结果：对利福平、异烟肼耐药，对乙胺丁醇、链霉素敏感。于2014年6月1日纳入全球基金耐多药结核病防治项目，制定耐多药抗结核治疗方案： 丙硫异烟胺0.25 g，口服，3次/d；环丝氨酸0.25 g， 口服，3次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服，1次/d；吡嗪酰胺 0.8 g、0.4 g、0.4 g分别于早、中、晚三餐后口服；卷曲霉素1 g，静脉滴注，1次/d；并给予维生素B6 0.15 g，口服，1次/d。用药后患者反复诉轻微头痛不适，2014年6月23日17:00患者突发意识不清，呼之不应，伴全身抽搐，持续30 min后患者神志转清。夜间多次出现抽搐，给予安定针5 mg 静脉注射镇静，以及丙戊酸钠缓释片(德巴金片)500 mg 1次/d；停止服用环丝氨酸。2014年6月24日进行头颅CT检查：平扫未见明显异常。脑脊液检查：正常。目前，仍然对患者进行门诊随访，病情稳定。

例3 患者，女，63岁。体质量45.5 kg。2014年5月14日因发热伴咳嗽咯痰3个月入院。既往有结核病史10年，曾服用“异烟肼、利福平、乙胺丁醇”进行抗结核治疗，治疗4个月时好转而停药。患者3个月前出现发热，最高体温39.0 ℃，热型不规则，伴阵发性咳嗽，咯黄白痰。2014年2月6日胸部CT检查，提示两肺继发性结核伴左侧空洞，给予“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺”进行抗结核治疗。2014年5月3日进行痰液分枝杆菌培养和药敏试验，痰培养确定为结核分枝杆菌；药敏试验结果：对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素耐药。于2014年5月14日纳入全球基金耐多药结核病防治项目，制定耐多药抗结核治疗方案：吡嗪酰胺0.4 g，口服， 3次/d；卷曲霉素0.7 g，静脉滴注，1次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服， 1次/d；丙硫异烟胺0.25 g，口服，2次/d；环丝氨酸0.25 g，口服， 2次/d。同时给予维生素B6 0.1 g，口服，1次/d。治疗开始一直全身乏力、头晕不适、睡眠欠佳。2014年7月11日患者出现四肢抽搐伴麻木，神志清楚，未经处理，自行缓解；停用环丝氨酸。目前，仍然对患者进行门诊随访，病情稳定。

例4 患者，男，56岁。体质量60 kg。2014年6月26日因“一过性神志不清伴抽搐5 h”入院。既往有肺结核病史13年，3年前诊断为复治肺结核，给予“力克菲蒺、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、利福喷丁”进行抗结核治疗。患者诊断为“2型糖尿病”2年余，采用精蛋白生物合成人胰岛素注射液(诺和灵)30R针剂进行降糖治疗，血糖控制满意。入院后行胸部CT检查：显示两肺结核伴多发空洞，两侧胸膜肥厚。行痰液分枝杆菌培养和药敏试验，痰培养确定为结核分枝杆菌。药敏试验结果：对利福平、异烟肼耐药，乙胺丁醇、链霉素敏感。于2014年4月28日纳入全球基金耐多药结核病防治项目，制定耐多药抗结核治疗方案：卷曲霉素0.75 g，静脉滴注，1次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服，1次/d；丙硫异烟胺0.25 g，口服， 2次/d；吡嗪酰胺0.8 g，口服，2次/d；环丝氨酸0.25 g，口服， 2次/d。并给予维生素B6 0.1 g，口服，1次/d。患者曾出现一过性惊厥，自行缓解。2014年6月26日患者突发神志不清，呼之不应，口吐白沫、四肢强直，持续约20 min后神志转清，随后发生间歇性小抽搐数次，头颅CT检查未见明显异常。停用环丝氨酸，给予丙戊酸钠缓释片0.5 g，口服， 2次/d控制癫痫。6月29日再次出现右手不自主抖动，神志不清，双目紧闭，呼之不应，频发不自主抽搐，约40 min后神志转清。脑脊液检查结果正常。脑电图检查报告为轻至中度异常。目前，仍然对患者进行门诊随访，病情稳定。

讨 论

目前WHO已推荐环丝氨酸用于治疗耐药结核分枝杆菌[2]。多项研究表明，环丝氨酸治疗MDR-TB效果良好[3-4]。2012年5月经国家食品药品监督管理局批准入关，在我国全球基金耐多药结核病项目地区使用；温州市于2013年11月开始实施全球基金耐多药结核病防治项目。环丝氨酸常见不良反应主要是中枢神经系统反应：头痛、眩晕、精神抑郁、嗜睡、焦虑、狂躁，严重者出现抽搐、惊厥、精神失常或昏迷等[5-6]。而且环丝氨酸影响维生素 B6的代谢，使用时每250 mg环丝氨酸须给予50 mg维生素B6[7]。4例患者均无癫痫家族史、既往均未出现中枢神经系统损伤和精神异常现象。在使用CS同时均予维生素B6防治多种神经毒性。分别在使用环丝氨酸20、22、58、59 d时，出现癫痫发作；由于临床医生对环丝氨酸使用经验不足，不良反应重视不够，未能监测环丝氨酸血药浓度，未能及时调整药物，导致患者出现了肌肉抽搐、惊厥发作等中枢神经系统损害和精神异常现象。由于抢救及时并立即停药，4例患者均恢复良好，并且门诊随访均无再发癫痫。

目前温州地区接受含环丝氨酸方案治疗耐多药患者共56例，癫痫发生率为7.14%(4/56)。4例患者中例1患者既往有饮酒史，例2、3患者年龄>60岁，例4有糖尿病病史。故对于既往有饮酒史、老年及糖尿病的耐多药肺结核患者在使用环丝氨酸时应严密观察精神等症状，警惕癫痫发作可能。

WHO推荐对于耐多药、广泛耐药肺结核患者治疗方案中至少应包括4种疗效确定或基本确定的药物。其中环丝氨酸、氟喹诺酮、丙硫异烟胺均可能引起精神症状，且氟喹诺酮按照体质量计算使用剂量偏大，与环丝氨酸同服可使中枢神经系统反应发生率增加，尤其是全身抽搐症状[8]。治疗过程中应严密观察中枢神经系统毒性症状。一旦出现惊厥、焦虑、意识模糊、性格改变、头痛等征象，在不影响方案效果的前提下，可以减少可疑药物剂量，甚至于停用；同时启动针对不良反应的治疗。

由于目前多数项目地区尚不具备检测环丝氨酸血药浓度条件，应严格按照WHO在中国全球基金结核病项目《环丝氨酸临床使用指导方案》操作，充分重视环丝氨酸不良反应，早期发现并及时处理，减轻药物对中枢神经系统的损伤，避免发生严重后果。

[1] 谢安,肖和平.环丝氨酸在治疗耐多药结核病方面的应用.中华结核和呼吸杂志,2012,35(12):949-950.

[2] Falzon D,Jaramillo E,Schünemann HJ,et al.WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J,2011,38(3):516-528.

[3] Masjedi MR,Tabarsi P,Chitsaz E,et al.Outeome of treatment of MDR-TB patients with standardised regimens,Iran,2002—2006.Int J Tuberc Lung Dis,2008,12(7):750-755.

[5] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009).中国防痨杂志,2010,32(4):181-198.

[6] 缪昌东, 姜继军.环丝氨酸致精神异常一例. 中国防痨杂志,2013,35(6):480-480.

[7] World Health Organization. Management of MDR-TB:a field guide-a companion document to guidelines for the program-matic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization,2008: 20.

[8] 宋艳华,郭少晨,高孟秋,等.环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测.中国防痨杂志, 2014,36(5): 399-401.

(本文编辑：王然 薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.022

325000 温州市中心医院感染科

施伎蝉，Email：shijichan@163.com

2014-08-14)