妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析

李建宁，赵迎春，何岚，高显兰，王新荣，谢勇

（1.新疆克拉玛依市中心医院内分泌科，新疆克拉玛依834000；2.西安交通大学第一附属医院内分泌科，西安710061；3.新疆克拉玛依市人民医院妇产科，新疆克拉玛依834000；4.新疆独山子石化医院妇产科，新疆克拉玛依838600；5.新疆克拉玛依市中心医院儿科，新疆克拉玛依834000）

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析

李建宁1，赵迎春1，何岚2，高显兰3，王新荣4，谢勇5

（1.新疆克拉玛依市中心医院内分泌科，新疆克拉玛依834000；2.西安交通大学第一附属医院内分泌科，西安710061；3.新疆克拉玛依市人民医院妇产科，新疆克拉玛依834000；4.新疆独山子石化医院妇产科，新疆克拉玛依838600；5.新疆克拉玛依市中心医院儿科，新疆克拉玛依834000）

目的 探讨妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（甲减）及左甲状腺素（LT4）干预对后代智力水平的影响。方法对育龄妇女266人进行甲状腺功能（甲功）、甲状腺B超检测，确定本地区育龄妇女甲功正常值；根据本地区甲功正常值选取51例正常组、50例亚临床甲减观察组（观察组）、49例亚临床甲减治疗组（治疗组）及33例低游离甲状腺素组（低FT4组）人群，并对治疗组进行LT4的干预，对各组人群子女分别在半岁、1岁、3岁行盖瑟尔量表测评。结果观察组与正常组相比，其子女在半岁时大运动发育商（GMQ）（101.78比104.92）、语言发育商（LQ）（99.31比101.85）、1岁时GMQ（103.12比106.27）、LQ（100.24比103.25）、精细动作发育商（FMQ）（101.66比103.96）、3岁时GMQ（100.39比104.04）、LQ（103.06比106.55）、个人社交发育商（ISBQ）（103.10比106.41）、FMQ（103.72比106.86）均出现明显下降。结论亚临床甲减可影响后代的智力水平，并随年龄的增加差异增大；对亚临床甲减进行早期的干预治疗能改善后代的智力水平；低FT4血症对后代智力水平影响不明显。

甲状腺功能减退症；妊娠；盖瑟尔量表；低游离T4血症

妊娠期甲状腺功能减退症（甲减）可影响胎儿神经系统的发育，造成后代智力水平降低，这些并发症的发生与甲减的程度是密切相关的［1］。而亚临床甲减对后代智力水平多为回顾性分析，且很少有干预性研究分析。本研究通过对妊娠期亚临床甲减妇女及其后代进行前瞻性病例对照研究，了解妊娠期亚临床甲减及左甲状腺素（levothyroxine，LT4）干预对后代智力水平的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 育龄妇女组：以克拉玛依市区中心十字街为界，在东西南北4个区域以及独山子区（人口占市区1/4）随机各抽取2个机构，按机构花名册随机抽取在职育龄妇女共266例（包括工人、干部、机关职员、医生、护士、教师）进行检查，行问卷调查除外有心、肝、脑、肾疾病及甲状腺病史、家族史者，平均年龄（29.5±3.5）岁。健康育龄妇女266例中，经B超、甲功五项检测，检测剔除甲状腺B超功能异常及甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）阳性者，剩余196例检测甲功三项，以95%的参考值范围作为本地区孕龄妇女的甲功正常值。

1.1.2 孕妇组：选取2007年10月至2009年12月在克拉玛依市克拉玛依区及独山子区各社区妇幼保健站建卡的孕早期（≤12周）妊娠妇女2 158例，平均年龄（29.0±4.1）岁，行问卷调查剔除有严重心、肝、脑、肾及影响甲状腺分泌的内分泌疾病，行甲功检测。

1.1.3 孕妇子女随访人群：对参与调查的孕妇根据其甲功（以育龄妇女组的甲功正常值为标准），筛选108例亚临床甲减孕妇，经本院伦理委员会同意按随机数字表法（以入组的先后为顺序，以随机数字表第50行50列的数字之前的100位数字除2得的余数0、1进行分组，0进入治疗组，1进入观察组，大于100例重新从1开始重新排序）分为治疗组56例和观察组52例（其中有6例不愿在观察组将其重新分配为治疗组，有4例不愿在治疗组将其重新分配为观察组）；向孕妇及其丈夫告知实验的目的及方法，并签署知情同意书；选取孕妇促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在（0.34～5.12）μIU/mL且游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）＜12.64 pmol/L作为低FT4组［2］；以30∶1比例按随机数字表法选取孕妇TSH在（0.34～2.50）μIU/mL、FT4在（12.64～20.72）pmol/L、游离三碘甲状腺原氨酸（free three iodothyronine，FT3）在（3.17～6.97）pmol/L的60例为正常组（收足60例随访者后不再选取）。

1.2 方法

（1）对所有的育龄妇女及妊娠妇女进行问卷调查：问卷调查采用西安交通大学第一附属医院内分泌科设计的甲状腺疾病调查表［3］，妊娠妇女由经过培训的各社区妇幼保健站医生进行询问填写，育龄妇女由经过培训的内分泌专业医生询问填写。（2）仪器与试剂：Elecsys 2010全自动免疫分析仪及配套试剂（瑞士罗氏公司）。（3）甲功检测：采集清晨空腹静脉血3 mL，采用全自动免疫分析仪测定FT3、FT4、TSH及TPOAb、TGAb。（4）诊断标准：甲减（包括临床和亚临床）、TSH减低、TPOAb阳性等诊断判定标准参照文献［2］并结合本地区健康育龄妇女正常甲功参考值进行判定。（5）对治疗组的孕妇由2名有经验的高年资内分泌医生指导给予LT4（Merck公司生产）（50～100）μg/d清晨空腹一次性口服，以后每2周复查甲功三项1次，根据甲功结果调整LT4剂量，尽可能维持TSH在2.50 μIU/mL以下。（6）由儿童保健科专门2位高年资主治医师采用单盲原则对孕妇子女随访人群分别在出生半岁、1岁、3岁进行盖瑟尔（Gesell）智力测评，包括大运动发育商（gross motor quotient，GMQ）、精细动作发育商（fine motor quotient，FMQ）、适应性行为发育商（adaptive behavior quotient，ABQ）、个人社交发育商（individual social behavior quotient，ISBQ）、语言发育商（Language quotient，LQ）。

1.3 统计分析

2 结果

2.1 育龄妇女甲功分布范围

健康育龄妇女266例中，经检测剔除甲功异常及相关疾病者，其余196例甲功正常，检测结果见表1，与瑞士罗氏公司提供的参考值［FT3：（3.1～6.8）pmol/L，FT4：（12.0～22.0）pmol/L，TSH：（0.27～4.2）μIU/mL］相比，FT3及FT4比较接近，TSH轻度升高。

2.2 甲功状况比较（表2）

按育龄妇女甲功正常值，将2 158例早孕的妇女分为正常［TSH在（0.34～5.12）μIU/mL之间］、TSH减低（TSH＜0.34 μIU/mL）、甲减（TSH＞5.12 μIU/mL）（TSH减低组实际上为亚临床甲亢和甲亢者，由于妊娠早期TSH会轻度下降用正常人标准可能有极少一部分甲功正常者会混入此组，因此称为TSH减低组），比较其甲减比例，早孕妇女甲减比例低于育龄妇女，差异有统计学意义（因育龄妇女的低游离T4的人数为零，将其与正常组合并）。118例甲减者中亚临床甲减108例，患病率为5.0%。

2.3 随访人群的基础资料比较

本实验对56例治疗组、52例观察组、36例低FT4组及60例正常组进行随访观察，最终完成试验者分别为50例、49例、33例及51例，失访率分别为5.8%、10.7%、8.3%、15.0%，差异无统计学意义。随访人群在年龄、孕周的差异无统计学意义（见表3）。

2.4 随访人群的甲功情况比较

TSH、FT4在各组中的差异有统计学意义；而FT3的差异无统计学意义。两两比较提示TSH、 FT3、FT4在观察组和治疗组中无统计学意义；FT3在正常组与观察组、治疗组中的差异有统计学意义，见表4。

2.5 随访人群子女出生半岁时的智力发育的比较

半岁时的Gesell量表评定显示各组在GMQ、LQ的差异有统计学意义，两两比较提示观察组较其他3组明显减低，而正常组、治疗组及低FT4组之间差异无统计学意义；而在ABQ、ISBQ、FMQ的差异无统计学意义，见表5。

2.6 随访人群子女1岁时的智力发育的比较

1岁时的Gesell量表评定显示各组在GMQ、LQ、FMQ、ISBQ的差异有统计学意义，两两比较提示观察组在GMQ、LQ、FMQ较其他3组明显减低，差异有统计学意义，而正常组、治疗组及低FT4组之间的差异无统计学意义；两两比较提示治疗组在ISBQ明显高于观察组及正常组，差异有统计学意义。而各组在ABQ的差异无统计学意义，见表6。

2.7 随访人群子女3岁时的智力发育的比较

3岁时Gesell量表评定显示各组在GMQ、LQ、FMQ、ISBQ的差异有统计学意义，两两比较提示观察组在GMQ、LQ、FMQ较其他3组明显减低，差异有统计学意义；观察组在ISBQ较正常对照组、甲减治疗组显著降低，差异有统计学意义，与低FT4组相比无统计学意义。而各组在ABQ的差异无统计学意义（表7）。

3 讨论

1999年，Haddow等在《新英格兰医学杂志》上发表具有开拓性的研究结果显示即使孕妇的甲减是轻微的或者是无症状的，胎儿的神经发育也可以受到损伤；其后代出现学习能力下降的机率是对照组的3倍。因此，亚临床甲减对后代神经智力发育的影响引起大家广泛关注。由于研究多为回顾性分析，缺乏前瞻性研究，且结果不完全一致，存在较大的争议。本研究在大规模筛查的基础上，对50例亚临床甲减、33例低FT4及51例TSH＜2.5 μIU/mL正常人群进行随访观察，同时对50例亚临床甲减进行LT4的干预治疗，了解妊娠期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响。

根据2004年在美国召开的“妊娠期母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”共识［4］，以TSH＜2.5μU/mL为正常组的上限，并将其作为LT4干预的目标值。本研究显示亚临床甲减观察组与正常对照组相比，其子女在半岁时GMQ、LQ出现了明显下降，1岁时GMQ、LQ、FMQ出现了明显下降，在3岁时其GMQ、LQ、ISBQ、FMQ均出现明显下降。提示亚临床甲减可影响后代的智力水平，并差异随年龄的增加而增加。

胎儿脑组织发育最快的第一个阶段发生在妊娠的4～6个月，胚胎的形态学表现为神经元的倍增，迁移和器官化。此时，胎儿的甲状腺功能尚未形成，脑发育第一阶段依赖的甲状腺激素主要来源于母体。目前认为，在妊娠4～6个月母体的低甲状腺激素血症可以引起后代明显的、不可逆的神经系统发育缺陷［5］。本研究对孕早期亚临床甲减治疗组进行LT4干预，以便在胎儿脑组织发育最快之前纠正甲状腺功能。与正常对照组相比，其子女的智力水平在各个时期未见明显的下降，提示LT4早期的治疗能提高亚临床甲减后代的智力水平，与于晓会等［6］的研究结论相似；而在1岁时其ISBQ显著好于正常对照组，这可能与父母知道亚临床甲减可能对孩子产生不利影响，从而对孩子给予更多的关注及培养有关。而Bath等［7］的实验认为LT4的治疗不能提高亚临床甲减后代的智力水平，这与其实验选择的TSH偏低有关（英国人群TSH在1.2～4.7之间，而人群的TSH 95%可信限为0.15～3.6；都灵人群的TSH在1.3～4.0之间，而TSH 95%可信限为0.11～3.5）。

低FT4组与正常对照组相比，其子女的智力水平在各个时期未见明显的下降，提示低FT4血症未影响后代智力水平。与Julvez等［8］结论不一致。本实验显示孕早期低FT4血症的患病率为1.7%，而育龄妇女未发现1例低FT4血症，提示低FT4血症可能为妊娠的正常生理过程，对后代智力水平不会产生明显影响。

本研究的结果支持对亚临床甲减进行早期的干预治疗能改善后代的智力水平，而对低FT4是否干预还需进一步的验证。我们将继续对上述人群跟踪随访，了解亚临床甲减的长期影响及干预效果。

［1］Kooistra L，Crawford S，van Baar AL，et al.Neonatal effects of maternal hypothyroxinemia during early pregnancy［J］.Pediatrics，2006，117（1）：161-167.

［2］中国甲状腺疾病诊治指南编委会.中国甲状腺疾病诊治指南：妊娠与甲状腺功能减退症［M］.北京：中华医学会内分泌学分会，2008：10-13.

［3］邬月琴，何岚，刘萍，等.碘与自身免疫性甲状腺疾病发病的关系［J］.西安交通大学学报（医学版），2006，27（3）：295-297.

［4］Mandel SJ，Spencer CA，HolloweU JG.Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible？［J］.Thyroid，2005，15（1）：44-53.

［5］藤卫平.论母体甲状腺激素不足对胎儿神经智力发育的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2005，21（2）：97-98.

［6］于晓会，王薇薇，滕卫平，等.左旋甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲减妇女对后代神经智力发育影响的前瞻性研究［J］.中华内分泌代谢杂，2010，26（11）：921-925.

［7］Bath SC，Rayman MP.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function［J］.N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.

［8］Julvez J，Alvarez-Pedrerol M，Rebagliato M，et al.Thyroxine levels during pregnancy in healthy women and early child neurodevelopment［J］.Epidemiology，2014，24（1）：150-157.

（编辑 裘孝琦）

Influence of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy on the Intellectual Development of Their Offspring and Analysis of Levothyroxine Intervention

LI Jian-ning1，ZHAO Ying-chun1，HE Lan2，GAO Xian-lan3，WANG Xin-rong4，XIE Yong5
（1.Department of Endocrinology，Karamay Central Hospital，Karamay 834000，China；2.Department of Endocrinology，Medicine School of Xi′an Jiao Tong University，Xi′an 710061，China；3.Obstetrics and Gynecology Department，Karamay People′s Hospital，Karamay 834000，China；4.Obstetrics and Gynecology Department，Xinjiang Dushanzi Petrochemical Hospital，Karamay 838600，China；5.Department of Paediatrics，Karamay Central Hospital，Karamay 834000，China）

ObjectiveTo investigate the impact of sub clinical hypothyroidism in pregnancy on the intellectual development of offspring，and evaluated the effect Levothyroxine intervention.MethodsThe normalvalues of thyroid function in kramay were determined from 266 women of reproductive ages whom received thyroid function test and thyroid B ultrasound analysis.According to the kramay local normal value of thyroid function，51 pregnant women with normal thyroid function（normal group）were referred as normal；50 pregnant women with subclinical hypothyroidism were enrolled in the SCH group and 49 who received levothyroxine therapy as LT4 group；33 pregnant women with low free thyroxine were enrolled as low FT4 group.The intellectual development of all the women′s offspring was assessed using the Gesell developmental scale during their half year，one year and three years old of life.ResultsThe GMQ（101.78 vs 104.92）and LQ（99.31 vs 101.85）in half year，the GMQ（103.12 vs 106.27），LQ（100.24 vs 103.25）and FMQ（101.66 vs 103.96）in one year，the GMQ（100.39 vs 104.04），LQ（103.06 vs 106.55），FMQ（103.72 vs 106.86）and ISBQ（103.10 vs106.41）in three years old were all significantly lower in the SCH group compared with normal group.There were no significantly differences among normal group，Low FT4 group and LT4 group.ConclusionSubclinical hypothyroidism may influence offspring intelligence development，and this difference increased with the increase ofage.The FT4 early intervention can improve the intellectual development of the Subclinical hypothyroidism women′s offspring.The low FT4 does not affect the level of children′s intelligence.

hypothyroidism；pregnancy；Gesell developmental scale；low free thyroxine

R581.2

A

0258-4646（2015）01-0064-05

李建宁（1972-），男，副主任医师，硕士. E-mail：xajd417@163.com

2014-09-12

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