丹红注射液联合体外反搏对急性冠脉综合征患者PCI术后炎症因子的影响

郭琳琳，安毅，孙冰，褚现明，李天东

• 论著 •

丹红注射液联合体外反搏对急性冠脉综合征患者PCI术后炎症因子的影响

郭琳琳，安毅，孙冰，褚现明，李天东

目的探讨丹红注射液联合体外反搏治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术（PCI）后血浆炎症因子水平的影响。方法选取2012年11月～2014年8月在青岛大学附属医院因急性冠脉综合征行PCI手术，后转入青岛大学附属心血管病医院治疗的患者118例，其中男性68例，女性50例，按随机数表法分为Ⅰ组（n=38）、Ⅱ组（n=40）、Ⅲ组（n=40）。三组患者均给予常规治疗，Ⅰ组给予常规治疗，Ⅱ组在常规治疗基础上给予0.9%氯化钠250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹红注射液40 ml静脉滴注1/日，Ⅲ组在常规治疗基础上给予0.9%氯化钠250 ml或5%葡萄糖250 ml +丹红注射液40 ml静脉滴注1/日及体外反搏治疗（1h/次，1/日），连续治疗14d。PCI术前1d、PCI术后1天（24h±2h）、治疗14d时测定高敏C反应蛋白（hsCRP）、血清细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）。结果Ⅰ组有2例、Ⅱ组有1例、Ⅲ组有3例由于不能耐受体外反搏或病情加重中途退出试验。与PCI术前1d比较，PCI术后1d三组hsCRP、ICAM-1和VCAM-1均升高，差别有统计学意义（P＜0.05）；用药14d时，与Ⅰ组相比，Ⅱ组、Ⅲ组hsCRP、ICAM-1、VCAM-1较前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与Ⅱ组相比，Ⅲ组hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差别有统计学意义（P＜0.05）。结论丹红联合体外反博能降低急性冠脉综合征患者PCI术后的炎症因子水平。

丹红注射液；体外反博治疗；急性冠脉综合征；高敏C反应蛋白、细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是一种治疗冠心病的重要手段，但术后仍有一部分患者发生再狭窄。Toutouzas等[1]研究认为冠心病患者PCI触发了炎症反应，且PCI术后并发症的发生与炎症反应增强和炎症细胞因子激活有关。丹红注射液（Danhong injection，DHI）主要成分为原儿茶

醛、丹参素、原儿茶酸、丹酚酸B和红花黄色素等，研究表明丹参、红花有抗氧化和清除自由基的能力[2,3]。增强型体外反搏（enhance external counterpulsation，EECP）是一种特殊的无创性机械辅助循环装置，在冠心病中有良好的疗效。本研究旨在探讨丹红注射液联合体外反搏在PCI术后患者中的疗效及对炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组选取2012年11月～2014年8月在青岛大学附属医院因急性冠脉综合征（ACS）行PCI治疗并转入青岛大学附属心血管病医院治疗的患者118例，其中男性68例，女性50例，按随机数表法分为Ⅰ组（n=38）、Ⅱ组（n=40）、Ⅲ组（n=40）。入选标准：年龄50～70岁，因急性冠脉综合征行PCI治疗的冠心病（CHD）患者。排除标准：①肝、肾、造血系统等严重原发性疾病；②重度心肺功能不全者；③有明确的感染、肿瘤者；④有结缔组织病、自身免疫型疾病、近期手术或创伤者；⑤妊娠、哺乳期妇女，精神异常者；⑥周围血管病患者，脑血管病患者；⑦已再次行血运重建治疗的冠心病患者；⑧对实验药品过敏或不能耐受；⑨近3个月参加过其他临床实验；⑩受试者拒绝相关检测者；⑪符合体外反搏禁忌症：未控制的过高血压（＞160/100 mmHg）；中至重度的主动脉瓣关闭不全；显著的肺动脉高压；未控制的心律失常，如频发室早、房颤；各种出血性疾病或出血倾向，或用抗凝剂，INR＞2.0；瓣膜病、先天性心脏病、心肌病或严重的左心衰竭，纽约心脏病学会（NYHA）心功能＞3级；活动性静脉炎、静脉血栓形成或严重的下肢动脉闭塞性疾病；妊娠；反搏肢体有感染性病灶；严重的肝、肾功能不全；膝关节、髋关节疼痛不能耐受反搏者。

1.2 方法三组均给予常规药物治疗[阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、硝酸酯类、低分子肝素、环磷腺苷葡胺、左卡尼汀]，Ⅰ组给予常规治疗，Ⅱ组在常规治疗基础上给予0.9%氯化钠250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹红注射液40 ml 静脉滴注1/日，Ⅲ组在常规治疗基础上给予0.9%氯化钠250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹红注射液40 ml静脉滴注1/日及体外反搏治疗（1h/次，1/日），连续治疗14d。体外反搏机器选用重庆普施康科技有限公司生产的血氧饱和度增强型体外反搏器，型号为PSK-T。

1.3 观察指标

1.3.1 血液生化检查PCI术前及术后14d时测定血常规、血凝常规、肝肾功水平。

1.3.2 炎症因子水平检测取患者空腹静脉血2 ml，3000 rpm离心10min，取血清，冻存于-20℃ 备用，用ELASIA法测定高敏C反应蛋白（hsCRP）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）水平。

1.4 安全性评价记录各组患者的药物不良反应，如头晕、乏力、恶心、干咳、低血压等，并记录患者对体外反搏的耐受情况。

1.5 统计学方法采用SPSS19.0软件包对数据进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，多组计量资料比较采用方差分析，两组间比较采取q检验，计数资料采用例数（百分数）表示，多组间率的比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较治疗前三组患者在性别、年龄、吸烟、合并高血压、糖尿病、中性粒细胞百分比、纤维蛋白原、血肌酐、尿酸水平、PCI时机等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 三组患者治疗前后hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平变化Ⅰ组有2例、Ⅱ组有1例、Ⅲ组有3例由于不能耐受体外反搏或病情加重中途退出试验。与PCI术前相比，PCI术后1 d三组hsCRP、ICAM、VCAM均较前升高，差别有统计学意义（P＜0.05）；用药14d后，与Ⅰ组相比，Ⅱ组、Ⅲ组hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差别有显著统计学意义（P＜0.01）；用药14d后，与Ⅱ组相比，Ⅲ组hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差别有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

3 讨论

目前认为，冠心病的发生发展是内皮功能失调和炎症反应相互作用导致的一种动态过程，炎症递质是冠心病发生发展的始动因素[4]，炎症激活在血管内皮功能受损，不稳定斑块的形成乃致破裂中发挥着关键作用[5]。近年来，发现冠状动

脉支架置入后也存在明显的炎症反应[6]。目前认为C反应蛋白水平是冠心病患者血管内皮功能的独立预测因子，其浓度与炎症过程密切相关，它可反映患者体内炎症的活动程度，其浓度几乎与炎症和组织损伤成正比，也是一种新的危险因子[7]，且升高程度与远期预后密切相关[8,9]。目前多采用hsCRP分析，2003年ACC/AHA发表的“炎症标志物与心血管病”的报告中，hsCRP被推荐为最适宜用于临床的炎症标志物。本研究表明，PCI术后1d hsCRP水平明显较术前明显升高，这与既往的研究一致[10-12]。

氧化应激损伤可损伤血管内皮及其功能[13]，内皮功能在心血管疾病尤其是冠心病的病理生理过程中起关键作用[14,15]。ICAM与VCAM属于免疫球蛋白超家族中的成员，由于炎症反应或氧化修饰低密度脂蛋白增多而表达增多，可间接反映内皮功能状态。内皮功能障碍时，内皮细胞粘附分子表达增多, 如VCAM-1、ICAM-1及E-选择素表达增多, 可使血流中的粒细胞、单核细胞与内皮细胞发生粘附, 并进入内皮下间隙；同时活化的内皮细胞还能合成MCP-1，加速单核细胞迁移至内皮下，从而发生动脉粥样硬化。ICAM-1及VCAM-1在AMI中的表达受多种因素的影响，目前较为明确的有细胞因子为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）[16]。

DHI主要成分为原儿茶醛、丹参素、原儿茶酸、丹酚酸B和红花黄色素等，原儿茶醛和原儿茶酸[17]可显著增加冠状动脉血流量，对抗二磷酸腺苷所致的血小板聚集作用。丹酚酸[18]在缺血晚期作用较明显，具减轻氧化应激、G蛋白耦联受体激活及抑制凋亡的作用。红花黄色素的作用主要是抗凝集，可减少血小板的黏附和聚集，并可增加纤溶酶的活性促进已形成的纤维蛋白溶解而发挥抗血栓作用，并可有效改善微循环。现代药理研究证明DHI可显著升高一氧化氮（NO）、血流介导的血管扩张（FMD），显著降低内皮素（ET）[19]，减少单核细胞和巨噬细胞脂多糖介导的IL-6和TNF-α的分泌，减低可溶性ICAM-1的表达[20]，减少冠状动脉粥样硬化斑块内炎症反应，起到稳定斑块的作用。本研究表明，静脉滴注DHI 14d后，hsCRP、ICAM-1、VCAM-1均较前下降，表明DHI可降低炎症反应，改善血管内皮，董静等[21]研究亦表明此观点。

体外反搏（EECP）是用于冠心病治疗的一种新方法，基本原理是在患者的小腿、大腿及臀部分段包裹特制的气囊套，于心室舒张期通过对人体下半身包裹气囊的序贯加压，使舒张期压力升高，从而增加心肌血供，改善心肌缺血。2002年美国心脏学会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）正式将体外反搏治疗纳入冠心病心绞痛的临床治疗指南[22]。EECP通过血流动力学效应本身及提高血流切应力等多重效应，改善血流动力学，影响血管活性物质的合成与释放，促进损伤血管内皮细胞结构与功能修复[23]，活体血管内衬的内皮细胞层除血液流动所产生的剪切应力本身对内皮细胞有作用外,剪切应力还更有可能通过对NO、ET、白介素、肿瘤坏死因子等多种因子的自分泌和旁分泌途径的影响来共同调节粘附因子的表达[24-26]。

本研究表明，PCI术后1天ICAM-1、VCAM-1水平较术前升高，提示PCI术后这部分患者的血管内皮功能损伤，说明炎症因子在ACS患者的发病机制中有重要作用；DHI组治疗14d后，hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平较常规治疗组下降，表明DHI有降低炎症反应作用；DHI联合体外反搏治疗组较DHI组下降更明显，证明体外反搏有抗炎作用，这一作用可能是通过提高血流切应力来实现的。体外反搏通过提高冲刷内皮的血流切应力，特别是冠状动脉内压力与血流速度显著增加，“按摩”血管内皮细胞，改善内皮功能。

由此可见，体外反搏与DHI可通过降低hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平改善血管内皮功能，两者合用可能有协同作用。对于ACS行PCI术后患者来说，及早给予DHI及体外反搏治疗可改善血管内皮功能、预防血管再狭窄，从而为PCI术后患者提供一种在各级医疗服务机构都能推广的防治新策略。

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Influence of Danhong Injection combining external counterpulsation on inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

GUO Lin-lin*, AN Yi, SUN Bing, CHU Xian-ming, LI Tian-dong.*Qingdao University, Qingdao 266071, China.

ObjectiveTo investigate the influence of Danhong Injection combining external counterpulsation (ECP) on inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome (ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (n=118, male 68 and female 50) were chosen from Nov. 2012 to Aug. 2014, and divided randomly into group I (n=38), group II (n=40) and group III (n=40). All groups were given routine treatment (including aspirin, clopidogrel, statins, ACEI, ARB, β-receptor blockers, nitrates and low molecular weight heparin). Group I was given routine treatment only, group II was additionally given 0.9% sodium chloride injection (250 mL) or 5% glucose (250 mL) and Danhong Injection (40 mL), and group III was additionally given 0.9% sodium chloride injection (250 mL) or 5% glucose (250 mL) and Danhong Injection (40 mL) and ECP (1 h/time, 1 time/d) for 14 d. The levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) were detected 1 d before PCI, 1 d after PCI (24 h± 2 h) and after PCI for 14 d.ResultsThere were 2 patients in group I, 1 in group II and 3 in group III dropped out from the study because they cannot bear ECP or their disease exacerbated. The levels of hs-CRP, ICAM-1 and VCAM-1 increased in 3 groups 1 d after PCI compared with those 1 d before PCI (P＜0.05). The levels of hs-CRP, ICAM-1 and VCAM-1 decreased in group II and group III compared with group I after treatment for 14 d (P＜0.05), and decreased in group III compared with group II (P＜0.05).ConclusionDanhong Injection combining ECP can reduce the levels of inflammatory factors in patients with ACS after PCI.

Danhong Injection; External counterpulsation; Acute coronary syndrome; High-sensitivity C-reactive protein; Intercellular adhesion molecule-1; Vascular cell adhesion molecule-1

R541.4

A

1674-4055(2015)05-0631-04

2015-05-10）

（责任编辑：田国祥）

山东省卫计委科技发展计划项目(2014WS0173);国家自然基金项目(81471546)

266071 青岛,青岛大学(郭琳琳);青岛大学附属心血管病医院心血管内科(郭琳琳,孙冰,李天东);青岛大学附属医院心血管内科(安毅,褚现明)

安毅,E-mail:any@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.14