2型糖尿病合并代谢综合征患者下肢动脉病变与血清脂联素的相关性分析

王怡 张美喜 张芳 王锐

2型糖尿病合并代谢综合征患者下肢动脉病变与血清脂联素的相关性分析

王怡 张美喜 张芳 王锐

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)合并代谢综合征(MS)患者下肢动脉病变与血清脂联素的关系。方法140例T2DM患者按有无合并MS分为2组，分别进行血糖、血脂、空腹血清胰岛素及脂联素检测，并采用彩色多普勒超声对其下肢血管进行检测。结果 T2DM合并MS组下肢动脉病变发生率较正常对照组明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。T2DM患者无下肢动脉病变者79例，发生下肢动脉病变者61例，与无下肢动脉病变者比较，发生下肢动脉病变者的血清脂联素明显降低，年龄、WC、血清TI及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的自然对数［In(TI)、In(HOMA-IR)］、SBP、DBP、TC、HDL-C明显升高(P均＜0.05);多元逐步回归分析显示，下肢动脉病变与血清脂联素呈负相关，与年龄、In(HOMA-IR)、SBP呈正相关(P ＜0.05)。结论 血清脂联素降低、IR、SBP是T2DM合并MS患者下肢动脉病变的危险因素。

脂联素;代谢综合征;下肢动脉病变;糖尿病，2型

随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，我国2型糖尿病(T2DM)的发病率呈逐年上升趋势，糖尿病现已成为继心血管病和肿瘤之后第三位威胁人们健康的非传染性疾病;而T2DM危害在于其慢性并发症，其中大血管糖尿病下肢动脉病变是T2DM的主要并发症之一，严重者导致糖尿病足、坏疽甚至截肢，给患者造成极大痛苦和沉重的经济负担，因此早期预防、早期发现以及早期治疗糖尿病下肢动脉病变对于提高患者生活质量下降，减轻社会和经济负担都具有重要意义。动脉粥样硬化是下肢动脉病变的主要病理变化。代谢综合征是多种代谢成分异常的聚集状态，是导致T2DM和大血管病变的危险因素。T2DM患者常存在胰岛素抵抗(IR)以及以此为基础的MS代谢综合征。IR是动脉粥样硬化的发病机制之一，是T2DM及大血管病变的共同危险因素，也是代谢综合征发病的中心环节。脂联素是一种新近发现的由脂肪细胞分泌的特异性蛋白，是一种胰岛素增敏性脂肪细胞因子，它是目前惟一发现的对人体有保护作用的脂源性激素。脂联素与肥胖、T2DM、IR以及动脉粥样硬化等的大血管病变均有一定相关性。本研究对T2DM合并代谢综合征患者下肢血管病变、IR及血浆脂联素水平进行分析，并对其相关性进行探讨，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年3月至2013年3月秦皇岛市第一医院内分泌科就诊的门诊及病房T2DM患者140例，其中男76例，女64例;平均年龄 (46±10)岁。单纯糖尿病患者77例(单纯T2DM组)，其中男46例，女31例;平均年龄(43±8)岁。合并MS患者63例(T2DM合并MS组)，其中男36例，女27例;平均年龄(47±5)岁。正常对照组:同期医院健康体检者85例，男48例，女37例;平均年龄 (44±11)岁。

1.2 方法

1.2.1 体格检查:全部患者测量身高、体重、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等基本参数。体重指数(BMI)计算:BMI=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 实验室检查:患者空腹8 h以上，清晨抽取静脉血，用改良的己糖激酶法检测空腹血糖(FPG);采用日立7170A全自动生化分析酶法仪检测TG、TC、HDLC、LDL-C;用ELISA法检测血清胰岛素(TI);应用HOMA-IR=(TI×FPG)/22.5计算 IR 指数(HOMA-IR)。血清脂联素的测定:空腹8 h，清晨抽取静脉血，分离血清，置于－20℃保存，待标采用美国RD Systems的酶免试剂盒(试剂盒批内差异 ＜4.7%，批间差异＜6.9%)测定，实验各步骤严格按说明书进行。

1.2.3 肢血管超声检测:采用飞利浦IU22彩色多谱勒超声诊断仪，患者取仰卧位，探查患者双侧股动脉、腘动脉、胫动脉、足背动脉，测血管内径、血流峰值、内膜厚度、血流频谱等。根据彩色多普勒超声检查结果，将患者下肢动脉病变性质分为:①动脉内中膜增厚(≥1 mm);②单发、多发、弥漫性斑块;③管腔狭窄(＞30%)，有以上3种病变中的任何一种情况存在，均认为合并有下肢血管病变［1］。

1.2.4 代谢综合征(MS)诊断标准:2004年中华医学会糖尿病学分会对MS制定的诊断标准，具备以下4项组成成分的3项或全部定义为MS:①超重和(或)肥胖:BMI≥25.0 kg/m2;②高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L和(或)2 h PG≥7.8 mmol/L，和(或)诊断为糖尿病正在治疗者;③高血压:血压≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，和(或)确诊高血压病正在治疗者;④血脂紊乱:三酰甘油≥1.7 mmol/L和(或)HDL-C 男 ＜ 0.9 mmol/L，女 ＜1.0 mmol/L。其中肥胖诊断采用BMI分割点。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，检测结果进行正态检验，TI和HOMAIR呈偏态分布时，取其自然对数转为正态分布后进入统计。采用t检验进行组间比较，用Pearson相关分析进行相关性分析，用多元逐步回归分析进行危险性分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组下肢动脉病变发生率及脂联素比较 T2DM合并MS组与单纯T2DM组下肢动脉病变发生率较正常对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05);T2DM合并MS组下肢动脉病变发生率较单纯T2DM组增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。T2DM合并MS组与单纯T2DM组的脂联素低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);T2DM合并MS组脂联素较单纯T2DM组降低，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

表1 3组下肢动脉病变及血清脂联素比较±s

表1 3组下肢动脉病变及血清脂联素比较±s

注:与正常对照组比较，*P ＜0.05;与单纯T2DM组比较，#P ＜0.05

正常对照组(n=85) 19(22.4)13.4 ±3.5单纯 T2DM 组(n=77) 27(35.1)* 9.1 ±4.1*T2DM 合并 MS 组(n=63) 42(66.7)*# 7.5 ±3.5*#

2.2 T2DM患者下肢动脉病变组与正常组一般情况和检测指标比较 下肢动脉病变组HDL-C、脂联素水平低于正常组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，病变组年龄、WC、InTI、InHOMA-IR、SBP、DBP、TC 高于正常组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，2 组性别比、BMI、FPG、TG比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

2.3 多元逐步回归分析结果 以是否发生下肢动脉病变作为因变量，脂联素、In(HOMA-IR)、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、CRP作为自变量，用多元逐步回归分析筛选变量，进入方程的变量为年龄、In(HOMAIR)、脂联素、SBP(β 值分别为0.015、0.058、－0.060、0.052;P 值分别为 0.000、0.030、0.040、0.045)。

表2 T2DM患者一般情况和检测指标比较±s

表2 T2DM患者一般情况和检测指标比较±s

项目 下肢动脉正常组(n=79)下肢动脉病变组(n=61) t值 P值44 ±6 48 ±6 4.292 0.000 BMI(kg/m2) 27.4 ±3.8 28.5 ±2.8 1.897 0.0599 WC(cm) 95 ±11 100 ±8 2.951 0.004 SBP(mm Hg) 125 ±12 141 ±11 8.188 0.000 DBP(mm Hg) 80 ±10 85 ±12 2.819 0.005 FPG(mmol/L) 5.2 ±0.7 5.4 ±0.8 1.575 0.118 InTI 2.2 ±0.7 2.6 ±0.5 3.63 0.004 In HOMA-IR 3.80 ±0.36 4.01 ±0.28 3.582 0.001 TC(mmol/L) 5.3 ±0.4 5.6 ±0.6 2.468 0.021 TG(mmol/L) 2.5 ±0.8 2.6 ±0.9 1.193 0.285 HDL-C(mmol/L) 1.06 ±0.31 0.95 ±0.26 -2.231 0.03脂联素(mg/L)年龄(岁)8.7 ±3.0 7.0 ±2.8 -3.422 0.008

3 讨论

代谢综合征是多种代谢成分异常的聚集状态，是导致T2DM和大血管病变的危险因素。代谢综合征表现为集肥胖、高血压及糖脂代谢紊乱等多重危险因素聚于一体的特征。近年来研究发现代谢综合征与动脉粥样硬化密切相关［1］。IR被视为代谢综合症的重要病理生理基础，T2DM患者常存在IR以及以此为基础的代谢综合征，其发生动脉粥样硬化的危险性远高于血糖正常者。本研究显示，T2DM合并MS患者下肢动脉病变发生率明显高于血糖正常者及单纯T2DM患者(P＜0.05)，说明MS各项代谢异常组分对于血管的改变起到重要作用。

IR在众多血管疾病的危险因素中处于核心地位，IR可使脂蛋白脂酶活性减低，使极低密度脂蛋白残粒的清除减少、集聚增多，从而增加了血液中小而密的LDL比例。胰岛素抵抗贯穿在T2DM发生发展全程，因此，T2DM常常伴有以高TG和低HDL-C为标志的脂质代谢紊乱。胰岛素可使细胞质中的葡萄糖载体转运蛋白(GLUT)向细胞膜转运，显著提高细胞膜上的GLUT的数量，由此增加靶细胞对葡萄的摄取，在IR状态下，外周组织对葡萄糖摄入减少导致代偿性高胰岛素血症，胰岛素抑制脂肪分解作用的减弱使循环中游离脂肪酸水平增高，这些代谢紊乱的出现以及胰岛素其它效应器官对胰岛素反应的降低，使得动脉粥样硬化发生的危险性明显增加。Park等［2］研究表明，IR是T2DM患者与其大血管病变的独立相关因素。IR可缓慢、轻微的开启免疫系统，使机体处于一种亚临床的应激状态，从而诱发机体持续、轻微的慢性炎性反应，引起动脉粥样硬化［3］。IR可直接引起内皮功能障碍，促发动脉粥样硬化。IR状态下机体分泌的免疫源性胰岛素过多，从而增加血浆纤溶酶原激活物抑制因子1 mRNA表达，促进血液凝固，使纤溶酶活性降低，导致血管病变［4］。本研究结果显示，下肢动脉病变组In(HOMA-IR)水平高于正常组，多因素分析显示In(HOMA-IR)是T2DM患者下肢动脉病变的独立危险因素，提示T2DM患者下肢动脉病变与患者机体的IR水平有密切关系［5］。

脂联素是一种新近发现的由脂肪细胞分泌的特异性蛋白，在外周血中含量丰富，参与葡萄糖和脂质的代谢调节，有抗动脉粥样硬化的作用，具有改善IR作用的脂肪细胞因子［5］。研究证实，其含量和(或)多聚体的分布同糖尿病、肥胖及炎性反应等的发生、发展及防治关系密切［5］。

在动脉粥样硬化的早期，脂联素在血管壁上沉积［6］，调控内皮细胞的炎性反应，有利于血管再生与促进内皮功能。脂联素通过诱导产生一氧化氮、抑制产生活性氧类物质和细胞凋亡，防止肥胖引发的内皮细胞功能紊乱，起到促进内皮修复的作用［7］，从而抑制动脉粥样硬化的发生。研究发现，脂联素能够干预血管内皮细胞的炎性反应，抑制泡沫细胞的形成以及单核-巨噬细胞的吞噬活性，抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，从而实现其抗炎抗动脉硬化的作用［5］。动物体内研究表明，脂联素基因敲除［adipo(－/－)］小鼠当血管受损后，其内膜增厚程度较野生型小鼠更为严重，提示脂联素可能对抑制平滑肌细胞的增生和迁移起一定作用，这为脂联素在机体内抗动脉粥样硬化的作用提供了直接证据［8］。

脂联素具有促进糖代谢的作用，其通过增加胰岛素敏感性，使胰岛素抵抗得到改善。脂联素可降低机体肌肉组织及肝脏的游离脂肪酸水平，增加肌肉组织对糖的摄取，抑制肝糖原异生酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA的转录与表达，抑制肝糖原的输出，降低血糖，并且对脂肪细胞分泌TNF-α以及TNF-α在胰岛素抵抗中的信号转导具有抑制作用［9］，从而增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。

脂代谢异常是动脉粥样硬化的危险因子。脂联素还可调节脂代谢，如提高肝脏对胰岛素的敏感性，增加机体摄取、氧化脂质，激活腺苷酸活化蛋白激酶等，有临床研究显示，脂联素与载脂蛋白AⅠ、AⅡ显著正相关，而与载脂蛋白CⅡ、CⅢ显著负相关，而且此相关性不依赖于性别、年龄和体重指数的改变，提示血脂联素水平的降低可能是糖尿病患者脂代谢异常的重要发生机制［10］。因此，脂联素是动脉粥样硬化的重要保护因子，从多方面抑制了动脉硬化的发生、发展。

本研究发现，T2DM合并MS组与单纯T2DM组下肢动脉病变发生率较对照组增高，脂联素水平较对照组降低(P ＜0.05)，与张燕等［11］研究结果一致;T2DM合并MS组下肢动脉病变发生率较单纯T2DM组增高，脂联素水平较之降低说明脂联素在T2DM、MS以及动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着一定的作用。用多元逐步回归分析显示，脂联素为下肢动脉病变的独立危险因素。因此脂联素水平降低，可能成为导致T2DM下肢动脉病变的重要因素之一，促进了下肢动脉病变的发生、发展。

另外，本研究显示，年龄及SBP是其下肢动脉病变的独立危险因素。高血压也是代谢综合征的重要组成因素之一，长期高血压，尤其收缩压增高，增加患下肢血管病变的危险性，是比舒张压增高更重要的危险因素，可以导致下肢动脉在内的动脉粥样硬化。

综上所述，高龄、收缩压升高、IR以及低脂联素水平可能是其下肢动脉病变的独立危险因素，机体糖脂代谢紊乱及能量代谢失衡可导致代谢综合征，脂联素在机体的糖脂代谢及维持机体能量代谢平衡过程中发挥重要作用，因此积极降压、有效控制血糖、减轻IR，有可能延缓T2DM患者下肢动脉病变发生，而补充脂联素或模拟脂联素的作用有望成为防治T2DM及其大血管并发症的有效方法。

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R 587.1

A

1002－7386(2015)21－3240－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.012

项目来源:秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(编号:201001A88)

066000 河北省秦皇岛市第一医院超声二科(王怡、张芳)，内分泌科(王锐);河北省秦皇岛市中医医院超声科(张美喜)

王锐，066000 河北省秦皇岛市第一医院内分泌科;

E-mail:sljwr@163.com

2014－07－20)