颞叶癫痫患者的血药浓度监测及海马代谢物的磁共振波谱分析

蒋静子 俸军林 康俊玲 苏 涵

桂林医学院附属医院神经内科，广西桂林541001

颞叶癫痫患者的血药浓度监测及海马代谢物的磁共振波谱分析

蒋静子 俸军林 康俊玲 苏 涵

桂林医学院附属医院神经内科，广西桂林541001

目的探讨磁共振波谱（MRS）与血药浓度监测在颞叶癫痫诊断与治疗中的意义。方法选择2010年10月～2013年10月于桂林医学院附属医院（以下简称“我院”）诊治的颞叶癫痫患者54例，并进行抗癫痫药物血药浓度监测、动态脑电图（AEEG）、MRI和MRS检查；同时选择我院正常体检者20例作为正常对照，并进行AEEG、MRI和MRS检查。MRS检测双侧海马N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸复合物（Cr）和胆碱复合物（Cho）的水平。分析并比较两组的上述检查结果。结果①正常对照AEEG、MRI和MRS均正常；54例颞叶癫痫患者中，AEEG异常31例（57.4%），MRI发现海马硬化19例（35.1%），MRS异常39例（72.2%），血药浓度在有效范围内29例（53.7%），治疗有效32例（59.2%），治疗无效22例（40.7%）。②颞叶癫痫患者病侧的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho值低于对侧和正常对照，差异均有统计学意义（P＜0.05）；患者对侧的NAA/(Cr+Cho)、NAA/Cho值低于正常对照（P＜0.05）。③治疗无效的颞叶癫痫患者NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho值低于治疗有效的颞叶癫痫患者（P＜0.05或P＜0.01），而血药浓度在有效范围内患者的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho与有效范围外患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论MRS可早期发现颞叶癫痫早期海马生化代谢异常，在早期诊断上有更高的敏感性。

磁共振波谱；癫痫；核磁共振成像；血药浓度监测

磁共振波谱（MRS）是现有技术中能检测活体内生化物质改变的唯一非创性技术影像，难治性癫痫的发病机制、脑损伤及预后与脑内多种神经递质有关，多种抗癫痫药物亦通过神经递质起作用。颞叶癫痫主要表现为单纯部分性发作、复杂部分性发作、继发全面性发作或者这些发作形式组合，占全部癫痫比例的30%～35%，大部分均容易发展为难治性癫痫。本研究以颞叶癫痫患者为研究对象，观察比较其血药浓度监测结果、海马代谢物的MRS改变，以及磁共振（MRI）及动态脑电图（AEEG）等改变，探讨磁共振波谱（MRS）与血药浓度监测在颞叶癫痫诊断与治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年10月～2013年10月于桂林医学院附属医院（以下简称“我院”）确诊为颞叶癫痫的54例患者，其中男29例，女25例，平均（26.30±3.50）岁。另选择我院同期基线资料相近的的正常体检者20例为正常对照，其中男10例，女10例，年龄16～32岁，平均（24.60±4.99）岁。两组年龄、性别一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经相关医学伦理委员会批准，患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。患者均根据《神经病学》第7版的癫痫诊断标准，并结合患者的病史、临床表现、脑电图及头颅MRI检查明确诊断为颞叶癫痫。排除伴有头颅器质性病变者，伴有心、肝、肾等重要脏器功能不全者，无法配合检查者。

1.2 方法

1.2.1 AEEG检查釆用动态脑电图检测仪检测癫痫波的形态及部位，癫痫波包括尖波、尖慢波、棘慢波、棘波等。

1.2.2 MRI检查检查所用仪器为磁共振扫描仪（Siemens Magnetom Avanto 1.5 T超导型），8通道头部正交线圈，先行常规序列扫描。

1.2.3 MRS检查选用单体素自旋回波波谱序列（point resolved spectroscopy，PRESS）（TR=1690 ms，TE=135 ms，体素大小为10 mm×10 mm×15 mm），体素长轴平行于海马长轴放置，冠状位重点感兴趣区域定位于双侧海马结构区域。MRS原始数据由MRI自带软件自动完成基线校准、信号平均、代谢物识别，计算海马N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）和胆碱（Cho）各代谢物波峰的曲线下面积，生成NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho的比值。以正常对照组NAA/（Cr+Cho）比值为准，若等于或高于此值时称对侧，低于此值时称病侧；若双侧均低于此值，则计算两侧差值；若差值大于0.07，则将降低严重侧称为病侧；若差值等于或小于0.07，则不能定侧。

1.2.4 抗癫痫药物血药浓度监测使用雅培公司生产的卡马西平、苯妥英钠及丙戊酸钠的试剂盒，使用EMIT均相酶放大免疫法分析仪测定，按试剂盒说明操作。测定谷浓度，早上服药前空腹采静脉血，时间上需在抗癫痫药达稳态后，即5～7个半衰期。有效血药浓度的判定标准[2]：有效血药浓度丙戊酸钠为50～100 mg/L，卡马西平为4～12 mg/L，苯妥英钠为10～20 mg/L。

1.3 治疗效果

观察用药前3个月每月平均发作次数，并与用药3个月后每月平均发作次数相比较。①控制：无发作；②显效：每月平均发作次数减少75%；③有效：每月平均发作次数减少75%～50%；④无效：每月平均发作次数减少＜50%或增加[1]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AEEG检查结果

正常对照组的AEEG检查结果均为正常脑电图。颞叶患者中，癫痫样放电31例（57.4%），13例（24.1%）可以定位，18例（33.3%）不能定位。

2.2 MRI检查结果

正常对照组MRI检查均正常。颞叶癫痫患者中，未见异常35例（64.8%），海马硬化19例（35.1%）。

2.3 MRS检查结果

正常对照组MRS检查结果均正常。颞叶癫痫患者中，MRS提示异常39例（72.0%），正常15例（27.7%）。MRS检查各参数比较，颞叶癫痫患者病侧的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho均低于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；颞叶癫痫患者对侧的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cho亦低于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而NAA/Cr差异无统计学意义（P＞0.05）；颞叶癫痫患者病侧的NAA/（Cr+ Cho）、NAA/Cr、NAA/Cho均低于颞叶癫痫患者对侧，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 颞叶癫痫患者对侧、病侧与正常对照的MRS检查各参数值情况（±s）

表1 颞叶癫痫患者对侧、病侧与正常对照的MRS检查各参数值情况（±s）

注：与正常对照比较，*P＜0.05；与对侧比较，#P＜0.05；MRS：磁共振波谱；NAA：N-乙酰天门冬氨酸，Cr：肌酸，Cho：胆碱

分类例数NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho对侧病侧正常对照P值39 39 20 0.62±0.06*0.51±0.07*#0.72±0.06＜0.05 1.37±0.19 1.02±0.15*#1.42±0.13＜0.05 1.24±0.18*1.02±0.21*#1.47±0.16＜0.05

2.4 血药浓度监测结果

54例颞叶癫痫患者中，20例患者服用丙戊酸钠治疗，23例患者服用卡马西平治疗，11例患者服用苯妥英钠治疗。29例（53.7%）患者血药浓度在有效范围内，16例（29.6%）患者血药浓度低于有效范围，9例（16.7%）患者血药浓度高于有效范围，三组患者的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 血药浓度在有效范围、低于有效、高于有效的患者MRS检查各参数值情况（±s）

表2 血药浓度在有效范围、低于有效、高于有效的患者MRS检查各参数值情况（±s）

注：MRS：磁共振波谱NAA：N-乙酰天门冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：胆碱

血药浓度例数NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho有效范围内低于有效范围高于有效范围P值29 16 9 0.53±0.11 0.57±0.06 0.51±0.05＞0.05 1.23±0.13 1.19±0.09 1.17±0.10＞0.05 1.16±0.14 1.25±0.18 1.28±0.16＞0.05

2.5 治疗效果

54例颞叶癫痫患者中，治疗有效患者32例（59%），治疗无效患者22例（41%）。与正常对照比较，治疗有效及无效患者的NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；且治疗无效患者的NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho显著低于治疗有效患者，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

3 讨论

颞叶癫痫是手术效果较好的癫痫综合征[3]，常在儿童或青年期起病，40%的患者有高热惊厥史，部分患者有阳性家族史，其治疗困难且反复发作，经常表现为难治性癫痫。大部分颞叶癫痫表现为以脑神经元的丧失及胶质细胞增生为特征的内侧海马硬化，其中隐源性颞叶癫痫与颞叶内侧癫痫和病灶相关性颞叶癫痫不同[4-5]，常规MRI检查不能发现其有明显的海马硬化和萎缩，虽然有将近66%以上的颞叶癫痫患者表现有海马硬化和萎缩[6]，但常规MRI对隐源性颞叶癫痫的检查却往往表现为阴性，因此MRS在这方面的应用研究成为了热点[7]。MRS是近年发展起来的可对活体脑组织生化改变及代谢异常进行定量分析的一种无创性影像新技术，敏感性高达70%～100%[8]。化学物质可以在磁共振波谱中发生化学位移现象，癫痫发作过程中某些代谢物质的浓度可以通过MRS进行测定，从而达到诊断癫痫的目的[9]。

表3 治疗有效、治疗无效、正常对照的MRS检查各参数值情况（±s）

表3 治疗有效、治疗无效、正常对照的MRS检查各参数值情况（±s）

注：与正常对照比较，△P＜0.01，▲P＜0.05；与治疗无效比较，☆P＜0.01，★P＜0.05；MRS：磁共振波谱NAA：N-乙酰天门冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：胆碱

分类例数NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho治疗有效治疗无效正常对照P值32 22 20 0.57±0.10▲★0.48±0.09△0.72±0.06＜0.05 1.16±0.19△☆0.92±0.16△1.42±0.13＜0.01 1.20±0.14△★0.96±0.12△1.47±0.16＜0.05

与癫痫关系密切的脑内代谢物有NAA、Cr、Cho等。研究结果表明，NAA是哺乳动物神经系统中普遍存在的化合物，几乎所有的NAA均存在于神经元内，目前将NAA作为反映神经元功能的内标物。NAA下降提示神经元的缺失和破坏。Cr和Cho在神经元和神经胶质细胞内均被发现，但神经胶质细胞内含量明显高于神经元，故Cr和Cho增加提示有神经胶质增生[10]。NAA降低或Cr、Cho增高，均可导致NAA/（Cr+ Cho）比值下降，说明癫痫灶内神经元缺失、受损或功能活动异常，以及胶质细胞的增生。

颞叶癫痫根据发作起源可分为海马杏仁核发作和外侧颞叶发作，脑电图常见单侧或双侧颞叶棘波。常规MRI特别是冠状位和海马体积测量能较好地显示海马病变，但MRS对海马硬化尤其是早期海马硬化，较常规MRI有更高的敏感性[11-12]。从本研究的结果来看，颞叶癫痫患者MRS异常的有39例，而AEEG异常和MRI异常者分别为31例和19例，提示MRS比起常规MRI来说，提高了海马硬化诊断的敏感性。这可能是因为MRS是研究人体细胞代谢的病理生理改变，而常规MRI是研究人体器官组织的大体形态的病理生理改变，代谢改变往往先于病理形态改变，MRS对代谢的潜在改变往往相当敏感，因而能检测出早期海马NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cho、NAA/Cr三者比值的改变。Connelly等[13]的研究也认为MRS检查在海马硬化的诊断上比常规MRI检查的阳性率要高。本研究结果显示颞叶癫痫患者病侧NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho三者比值明显低于对侧（P＜0.05），而对侧三者比值亦低于正常对照（P＜0.05），提示可能病侧海马硬化更为严重，代谢改变更为明显，而对侧也可由病侧引起的癫痫长期、反复发作而导致神经元的缺失或功能异常及神经胶质细胞的增生。Park等[14]认为内侧颞叶癫痫患者的MRS亦可表现为对侧的NAA/Cr比值下降，其机制可能为对侧颞叶出现了病理学改变，可产生发作间歇期的癫痫样放电有关。

血药浓度监测是抗癫痫药物（AEDs）治疗癫痫的一个里程碑[15]。一些抗癫痫药物由于其血药浓度与药效关系密切，且治疗指数低、毒性反应强、药物的毒性反应与症状难以区分时，医生可结合临床症状，参考血药浓度，结合不同情况，调整剂量和提高癫痫发作的控制率[16-18]。本研究还发现血药浓度在有效范围内患者的NAA/Cho、NAA/Cr、NAA/（Cho+Cr）三者比值与血药浓度范围外患者的三者比值差异无统计学意义（P＞0.05），提示抗癫痫药物对颞叶癫痫患者海马生化代谢异常的修复程度与抗癫痫药物血药浓度并不一定完全平行，若能进一步分析癫痫病灶内抗癫痫药物浓度与MRS表现及疗效的关系，则能更进一步指导临床难治性癫痫的治疗。

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Monitoring serum antiepileptic concentration and magnetic resonance proton spectrum analysis of metabolin in hippocampus by examination in patients with temporal lobe epilepsy

JIANG JingziFENG JunlinKANG JunlingSU Han
Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Guilin Medical University,Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guilin541001,China

Objective To explore the diagnostic and therapeutic value of magnetic resonance proton spectrum(MRS) and plasma concentration monitoring on patients with temporal lobe epilepsy.Methods From October 2010 to October 2013,in the Affiliated Hospital of Guilin Medical University("our hospital"for short),54 patients with temporal lobe epilepsy were selected and given plasma concentration monitoring,AEEG,MRI and MRS;at the same time,20 healthy physical examination people in our hospital were selected as normal control and given AEEG,MRI and MRS.The metabolic products in hippocampus including N-acetylaspartate(NAA),creatine(Cr)and choline(Cho)were quantitatively analyzed through MRS on bilateral hippocampus.Above all examination results were analyzed and compared. Results①The results of AEEG,MRI and MRS in normal control were normal.Among 54 patients,abnormal AFFG were 31 cases(57.4%),hippocampus sclerosis from MRI were 19 cases(35.1%),abnormal MRS were 39 cases(72.2%), plasma concentration of 29 patients(53.7%)were within the effective therapeutic range,effective treatment were 32 cases（59.2%）,ineffective treatment were 22 cases（40.7%）.②The value of NAA/(Cr+Cho),NAA/Cr and NAA/Cho in the abnormal side hippocampus of patients were significantly lower than that in the opposite side of hippocampus and normal control,the differences were statistically significant(P＜0.05);the value of NAA/(Cr+Cho)and NAA/Cho in opposite side were lower than those in the normal control, the differences were statistically significant(P＜0.05).③The value of NAA/(Cr+Cho),NAA/Cr and NAA/Cho ofineffective treatment patients were lower than those of treatment patients(P＜0.05 or P＜0.01),while there were no significant differences between within plasma concentration monitoring effective range and outside lasma concentration monitoring effective range.Conclusion MRS is more sensitive than MRI in diagnosis and location of epilepsy,MRS can increase the positive rate of early biochemical metabolism change in hippocampus in patients with partial seizure.

Magnetic resonance spectroscopy;Epilepsy;Magnetic resonance imaging;Blood concentration monitoring

R742.1

A

1673-7210（2015）06（b）-0047-04

2015-02-27本文编辑：苏畅）

广西壮族自治区自然科学基金项目（2011GXN SFA018241）；广西壮族自治区卫生厅计划课题（Z2012407）。

蒋静子（1978.10-），女，广西医科大学2013级急诊医学专业在读博士研究生；研究方向：癫痫的基础与临床。