脱氧核苷酸注射液与胸腺五肽联合治疗中、晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性观察

刘启文 ，何 勇，李 纯，何军民(1.天津市武警医院肿瘤内科，天津 0016;.安图县第二人民医院肿瘤内科，吉林 延边 116;.安图县第三人民医院肿瘤内科，吉林 延边 160)

脱氧核苷酸注射液组分为脱氧核糖胞嘧啶核苷酸﹑脱氧核糖腺嘌呤核苷酸﹑脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸及脱氧核糖鸟嘌啶核苷酸钠盐［1］。研究结果显示，脱氧核苷酸在个体的生长﹑繁殖﹑遗传﹑变异等生理、生化功能方面起着重要作用，还具有刺激骨髓造血，提高白细胞、血小板计数，促进细胞蛋白质的合成，改善患者体质量及免疫功能等作用［2］。胸腺五肽是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分，由49 个氨基酸组成，可激活T 淋巴细胞水平，在肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗中，可明显恢复患者的免疫功能［3］。本研究探讨脱氧核苷酸与胸腺五肽联合用药治疗中、晚期非小细胞肺癌的临床有效性与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2013 年6 月—2014 年6 月天津市武警医院(以下简称“我院”)收治的中、晚期非小细胞肺癌患者，120 例非小细胞肺癌的患者，中间脱落4 例，最终纳入临床疗效评价和不良反应分析者116 例，根据随机数字表法分为观察组59 例，对照组57 例。观察组患者中，男性28 例，女性31 例;年龄22 ～70 岁，平均(54.8±11.2)岁;鳞癌35 例，腺癌21 例，腺鳞癌3 例;按国际抗癌协会1997 年分期标准分为ⅢA期33 例，ⅢB期13 例，Ⅳ期13 例。对照组患者中，男性27 例，女性30 例;年龄18 ～70 岁，平均(55.6 ±11.9)岁;鳞癌35 例，腺癌21 例，腺鳞癌1 例;ⅢA期30 例，ⅢB期14 例，Ⅳ期13 例。2 组患者性别、年龄、病理类型、临床分期等一般资料比较均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。纳入标准:(1)细胞学或病理学证实中晚期非小细胞肺癌的患者［4］;(2)年龄18 ～70 岁，性别不限;(3)一般状况评分KPS≥60 分;(4)中性粒细胞计数≥2.0 ×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板计数(PLT)≥100 ×109/L;(5)心、肝、肾功能基本正常(转氨酶、肌酐、尿素氮升高不超过正常值上限1.5 倍);(6)至少有一个可评价病灶;(7)近一月内未参加其它抗肿瘤治疗临床试验;(8)预计生存期超过3 个月;(9)患者知情并签署同意书，依从性较好。排除标准:(1)愿意接受手术治疗的早期非小细胞肺癌的患者;(2)孕妇或哺乳期妇女;(3)有明显心、肝、肾功能障碍及血液系统疾病;(4)对肽类或其他生物制品有过敏史，以及过敏体质者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署了知情同意书。

1.2 方法

所有患者的化疗方案为环磷酰胺750 mg/m2，第1 日;阿霉素40mg/m2，第1 日(或表阿霉素60mg/m2，或吡喃阿霉素60mg/m2，第1 日)，顺铂80～100mg/m2，第1日(或分为3 d)。21 d 为一周期，连用2 个周期。对照组患者化疗前2 d至化疗期给予胸腺五肽2 支(每支1 ml，10 mg)溶于0.9%氯化钠注射液100 ml 中，静滴30 min ～1 h。观察组患者则在给予胸腺五肽的基础上，联合脱氧核苷酸注射液4 支(每支2 ml，50 mg)0.9%氯化钠注射液100 ml 中静滴30 min ～1 h。2 组患者均连续给药14 d，并于化疗后7、14 d 评估其临床疗效与安全性［5-7］。

1.3 观察指标与疗效评定标准

患者化疗后每48 h 采集血样并检测白细胞计数(WBC)、PLT，记录治疗7 d 时患者的WBC、PLT，同时记录WBC、PLT 恢复至正常的患者数。根据WBC 分析患者骨髓抑制程度:0 度，WBC 水平高于4 ×109/L;Ⅰ度，3 ×109/L ＜WBC ＜4 ×109/L;Ⅱ度，2 ×109/L ＜WBC ＜3 ×109/L;Ⅲ度，1 ×109/L ＜WBC ＜2 ×109/L;Ⅳ度，WBC ＜1 ×109/L。于化疗后第2 日及第14日，采用美国BD 公司流式细胞仪检测患者血清CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK 细胞水平;观察并记录患者服药期间所发生的骨髓抑制、肝损伤等不良反应，患者体质量的改变情况等指标［8］。远期随访1 年，比较2 组患者的服药应答率，中位肿瘤进展平均时间，患者生活质量指标［9］，分析联合用药的作用优势，并进行成本-效果分析。

1.4 统计学方法

采用SAS 8.0 医学统计软件进行数据处理和统计，基线资料采用方差分析比较。计数资料以百分比表示，计量资料以(¯x±s)表示，采用方差分析进行比较，若方差齐性则采用χ2检验或t检验;若方差不齐则采用非参数检验方法，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 2 组患者血细胞计数及WBC 恢复正常病例数情况比较

治疗7 d 后，观察组和对照组患者的WBC、PLT 比较，差异均有统计学意义;观察组患者WBC 恢复正常例数为93.22%，对照组为63.16%，2 组的差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 2 组患者血细胞计数及WBC 恢复正常病例数情况比较(¯x±s)Tab 1 Comparison of blood cell count and the cases of WBC that went back to normal between two groups(¯x±s)

2.2 2 组患者细胞免疫水平比较

治疗14 d 后，2 组患者的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK细胞水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 2 组患者细胞免疫水平比较(¯x±s)Tab 2 Cellular immune level to compare two groups patients(¯x±s)

2.3 2 组患者不良反应发生情况比较

治疗14 d内，观察组与对照组患者(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制发生率为6.78%、21.05%，差异无统计学意义(χ2=2.163，P=0.146);观察组患者肌肉、骨骼疼痛及肝损伤发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 2 组患者不良反应发生情况比较［例(%)］Tab 3 Comparison of adverse reactions between two groups［cases(%)］

2.4 2 组患者服药应答、中位肿瘤进展平均时间、生活质量评分以及体质量改变情况比较

观察组与对照组患者在用药应答率方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者中位肿瘤进展平均时间明显短于对照组，生活质量评分明显高于对照组，且体质量增加情况明显优于对照组，2 组的差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 2 组患者服药应答、中位肿瘤进展平均时间、生活质量评分以及体质量改变情况比较(¯x±s)Tab 4 Comparison of changes of the average process time of median tumor，life quality scores and body mass of patients between two groups(¯x±s)

2.5 2 组患者治疗成本-效果分析情况比较

联合用药的观察组患者的血细胞计数、(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制、体质量、不良反应发生情况、中位肿瘤进展平均时间、患者生活质量等均得到显著改善，从而缩短了患者的住院时间，节省了药品、床位、检查等治疗费用，避免了相关不良反应的治疗费用，因此观察组患者的成本-效果分析优于对照组。

3 讨论

3.1 脱氧核苷酸注射液与胸腺五肽联合用药的临床疗效评价

根据世界卫生组织2003 年公布的资料显示，肺癌的发病率和死亡率均居世界首位，约80% ～85%为非小细胞肺癌，患有Ⅱ期至ⅢA期非小细胞肺癌的患者应选择手术切除［10-11］，而中、晚期往往手术无法完全切除［11］，有效治疗方法通常选择放疗和化疗，但放化疗会导致WBC 和中性粒细胞计数减少，影响治疗。胸腺五肽是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分，可诱导T 细胞分化，脱氧核苷酸钠注射液常用于WBC减少症，PLT 减少症等的辅助治疗。本研究中，观察组患者应用脱氧核苷酸联合胸腺五肽连续治疗7 d 后，WBC、PLT 均显著改善，且WBC恢复正常例数明显增多，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，观察组患者的中位肿瘤进展平均时间明显缩短，患者生活质量评分明显提高，与对照组比较，差异均有统计学意义((P＜0.05)。但2 组患者的细胞免疫水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，说明脱氧核苷酸不影响胸腺五肽激活免疫的作用。

3.2 脱氧核苷酸注射液与胸腺五肽联合用药的安全性评价

化疗产生的不良反应较为严重，发生率也较高［12］。胸腺五肽虽然是一种免疫激活剂，能够显著激活人体免疫功能，但应用时可发生恶心、发热、头晕、胸闷、无力等不良反应，在中、晚期非小细胞肺癌化疗中，会造成肝损伤等不良反应［13］。脱氧核苷酸是从小牛胸腺提取的四种脱氧核苷酸，可作为WBC、PLT 合成的原料，刺激WBC、PLT 合成，激活人体免疫功能，促进机体蛋白质的合成，改善患者的体质量。本研究中，脱氧核苷酸联合胸腺五肽可显著改善中晚期非小细胞肺癌化疗的不良反应，如降低(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制发生率，使患者体质量增加，降低肌肉、骨骼疼痛的发生率等，其中患者体质量增加及肌肉、骨骼疼痛的发生率与对照组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

3.3 脱氧核苷酸注射液与胸腺五肽联合用药的经济学评价

由于观察组患者的临床疗效得到显著改善，故治疗费用明显降低，减轻了患者的经济负担，也降低了医患矛盾发生的危险，胸腺五肽联合脱氧核苷酸注射液的成本-效果分析要优于单独服用胸腺五肽组。

综上所述，脱氧核苷酸与胸腺五肽在中、晚期非小细胞肺癌的联合用药能提高WBC、PLT 水平，改善患者不良反应发生率，改善患者体质量及生活质量，成本-效果分析较好，且脱氧核苷酸不影响胸腺五肽激活免疫的作用，值得临床推广［14-15］。

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